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各分子在內(nèi)毒素信號轉(zhuǎn)導途徑的作用

時間:2023/3/8閱讀:808
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內(nèi)毒素分子從革蘭陰性菌的外膜上脫落后,可以與血液中多種成分結(jié)合,其中主要有LBPlipopolysaccharide-binding protein脂多糖結(jié)合蛋白、殺菌滲透增強蛋白bactericidal/permeation increasing proteinBPI、可溶性CD14soluble CD14,sCD14),以及高密度脂蛋白HDL和極低密度脂蛋白very density lipoprotein,VLDL等血漿脂蛋白。

LPS(lipopolysaccharide,脂多糖)為兩性物質(zhì),自身易于形成LPS聚集體或微團micelle),LBP為急性期蛋白,在內(nèi)毒素血癥時表達顯著升高。血液LBP會迅速與LPS結(jié)合能促使LPS聚集體或微團解離為LPS單體,并形成LBP-LPS復合物,該復合物可以將LPS轉(zhuǎn)遞給血液中的sCD14,或者轉(zhuǎn)遞給單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等免疫細胞膜上的膜結(jié)合型CD14membrane-bound CD14,mCD14以及臟器實質(zhì)細胞如肝細胞上的mCD14受體;也可以直接以LPS-LBP-sCD14復合物的形式轉(zhuǎn)遞給mCD14陰性細胞,如內(nèi)皮細胞、上皮細胞等。

另外,sCD14本身也可將LPS傳遞給mCD14陽性細胞低濃度內(nèi)毒素血癥時,在有LBP和CD14存在的情況下,內(nèi)毒素可引發(fā)出顯著生物學效應,也就是說對LBP和CD14具有依賴性而在高濃度內(nèi)毒素血癥時,即使無LBP和CD14存在也可引出顯著的生物學效應,此時LBP通過其他受體,CD11/CD18類整聯(lián)蛋白in-tegrin、清道夫受體scavenger receptor、膜外突蛋白moesinL-選擇素L-seletin、CD55 decay accelerating factorDAF,衰變加速因子,甚至直接同細胞膜上跨膜分子TLR4胞外結(jié)構(gòu)域相結(jié)合,誘發(fā)信號轉(zhuǎn)導效應。

在內(nèi)毒素發(fā)揮生物學效應的過程中,LBP的主要作用是催化LPS聚集體解離為單體并促使LPS同CD14等結(jié)合,LPS同TLR4等受體結(jié)合后,LBP隨即又從細胞表面復合物上解離出來,參與其轉(zhuǎn)運功能的再循環(huán),甚至可促使革蘭陰性菌細胞膜上的LPS發(fā)生脫落。

CD14分子以兩種形式存在,mCD14和sCD14。不同表達形式的CD14分子分布在不同細胞上,mCD14主要分布在單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等;sCD14則分布在上皮細胞、內(nèi)皮細胞上。具有一定立體化學構(gòu)象如錐體型或凹槽形,這里指在X線的橫切面中LPS的疏水區(qū)大于親水區(qū)LPS能夠更好地與TLR4的胞外結(jié)構(gòu)域發(fā)生密切的物理接觸,只有形成穩(wěn)定的受體配體復合物后才能誘導TLR4發(fā)生受體同源性或異源性受體二聚化或受體多聚化,發(fā)生受體聚合效應,最后導致其胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的空間構(gòu)象改變,這樣方可募集其信號下游分子錨定到TLR4受體的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域上。也就是說TLR的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)為其他分子提供錨定的部位。

另外,LPS要充分發(fā)揮生物學效應也需要MD-2的參與,MD-2的結(jié)構(gòu)類似與CD14和TLR具有亮氨酸富集域leucine-rich region,LRR結(jié)構(gòu),N端僅具有一個疏水性伸展區(qū)stretch),無法錨定到細胞膜上,屬于分泌到細胞外的蛋白質(zhì),憑借其LRR與TLR的同源結(jié)構(gòu)LRR發(fā)生蛋白質(zhì)相互作用而共同表達在細胞膜上。當細胞表面無TLR表達時MD-2則分泌到組織液中,而在細胞膜無法檢測到MD-2分子的存在。由于該蛋白質(zhì)的氨基酸序列與MD-1氨基酸序列具有顯著的同源性,故命名為MD-2。對MD-2的進行性突變如通過基因敲除或反義核苷酸技術(shù)來阻止其表達,則細胞對內(nèi)毒素的反應性會顯著下降,并導致內(nèi)毒素耐受的發(fā)生可見MD-2也參與LPS的生物學效應。MD-2和TLR均具有LRR的結(jié)構(gòu),能夠通過LRR結(jié)構(gòu)同具有類似結(jié)構(gòu)的分子發(fā)生蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用,結(jié)果加速LPS與TLR4結(jié)合,穩(wěn)定TLR受體聚合后的空間構(gòu)象降低LPS與TLR4結(jié)合時所需要的能量,LPS提供更多的結(jié)合位點等。

最近證實,NF-kB活化之前CD14已同TLR4發(fā)生緊密靠近,說明CD14可以作為LPS的中繼站加速LPS同TLR4的接觸,也可能為它們的結(jié)合提供能量。由于CD14在每個巨噬細胞上的表達近106,TLR4估計為103,所以有CD14的參與更有利于LPS同TLR4發(fā)生效應也就是說CD14具有濃集LPS的作用。

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