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中科院Cancer Res發(fā)現(xiàn)TRAF6促進(jìn)癌癥發(fā)展的新機(jī)制

閱讀:344          發(fā)布時(shí)間:2013-8-10

近日,美國(guó)癌癥研究雜志 (Cancer Research) 發(fā)表了中科院上海生科院營(yíng)養(yǎng)科學(xué)研究所的題為“TRAF6 Upregulates Expression of HIF-1αand Promotes Tumor Angiogenesis”的研究論文,該研究揭示了TRAF6癌癥發(fā)生發(fā)展中新的功能和機(jī)制。該研究受到國(guó)家自然科學(xué)基金委、中國(guó)科學(xué)院和上海生科院的經(jīng)費(fèi)支持。 

腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6(TNF receptor–associated factor 6, TRAF6),是腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子家族的成員之一,zui初發(fā)現(xiàn)于白細(xì)胞介素1(IL-1)及CD40信號(hào)傳導(dǎo)途徑。作為泛素連接酶,TRAF6可以對(duì)其底物進(jìn)行Lys63連接的多聚泛素化修飾,進(jìn)而促進(jìn)其底物激酶如TAK1和PKB (Akt) 的活性,在先天和后天免疫、骨代謝以及淋巴結(jié)發(fā)育中發(fā)揮重要作用。近來(lái)的研究顯示TRAF6可能在癌癥發(fā)生發(fā)展過(guò)程中也扮演重要角色,但其具體作用和機(jī)制尚不清楚。 

博士研究生孫恒和李雪冰等在方靖研究員的指導(dǎo)下,開(kāi)展了TRAF6在結(jié)腸癌中的作用及分子機(jī)制研究。研究發(fā)現(xiàn)TRAF6可以提高低氧誘導(dǎo)因子-1α (HIF-1α)蛋白的穩(wěn)定性,并且這種調(diào)節(jié)作用不依賴于氧氣。HIF-1α是轉(zhuǎn)錄因子,調(diào)節(jié)多種基因的表達(dá),在腫瘤血管生成和腫瘤發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮非常重要作用。 
機(jī)制研究表明,TRAF6可以結(jié)合HIF-1α并對(duì)其進(jìn)行Lys63連接的多聚泛素化修飾,阻止了HIF-1α的降解,導(dǎo)致該蛋白在細(xì)胞內(nèi)累積。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),降低TRAF6的水平可以明顯抑制腫瘤血管的生成和腫瘤生長(zhǎng)。這些結(jié)果表明TRAF6通過(guò)促進(jìn)HIF-1α的表達(dá)在癌癥的發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用;同時(shí),該研究也發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的HIF-1α泛素化修飾方式,豐富了對(duì)HIF-1α蛋白修飾的認(rèn)識(shí)。 

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