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上海交通大學:PD-L1溶酶體降解的新途徑
閱讀：1173 發(fā)布時間：2018-11-30上海交通大學發(fā)表了題為“HIP1R targets PD-L1 to lysosomal degradation to alter T cell–mediated cytotoxicity”的文章， 發(fā)現(xiàn)HIP1R靶向PD-L1溶酶體降解，從而調(diào)控T細胞介導的腫瘤殺傷作用 。
這一PD-L1溶酶體降解途徑及其調(diào)控機制研究方面的重要進展11月5日 發(fā)表在Nature Chemical Biology雜志上，上海交通大學許杰為文章的 通訊作者，王煥彬為作者。
免疫檢查點（immune checkpoints）是分布于體內(nèi)免疫系統(tǒng)中的抑制 性信號通路，能夠調(diào)控免疫反應(yīng)的強弱和持續(xù)時間，避免組織損傷并 維持機體自身的耐受。腫瘤能夠利用免疫檢查點通路的抑制作用，逃 避免疫細胞的識別，特別是抑制T細胞的免疫應(yīng)答，實現(xiàn)免疫逃逸。因 此，抑制免疫檢查點，可以激發(fā)免疫系統(tǒng)原有的抗腫瘤能力。
目前，腫瘤免疫檢查點抑制技術(shù)的研究主要集中在CTLA-4、PD1、PD- L1三個分子，以PD-1/PD-L1抗體為代表的腫瘤免疫檢查點抑制療法近 年來取得了顯著的進展，然而該療法仍存在總體有效率不高、長期使 用后產(chǎn)生耐藥等問題。腫瘤細胞及腫瘤微環(huán)境中其它細胞表面的PD-L1 表達量對免疫檢查點抑制療法的療效有重要影響，對其調(diào)控機制的深 入研究將有助于改善治療效果。
許杰課題組研究發(fā)現(xiàn)了PD-L1溶酶體降解途徑及其調(diào)控因子HIP1R， HIP1R能夠直接與PD-L1相互作用，并通過溶酶體靶向信號途徑將PD-L1 遞送到溶酶體降解。腫瘤細胞中HIP1R的耗竭將導致PD-L1的累積并 終抑制T細胞介導的細胞毒性而促進腫瘤免疫逃逸。
他們進一步發(fā)現(xiàn)HIP1R與PD-L1的相互作用依賴于PD-L1的結(jié)構(gòu)基序以及 定向至溶酶體的信號肽。利用這種原理，課題組設(shè)計了PD-LYSO多肽， 該人工合成的多肽含有HIP1R與PD-L1結(jié)合的區(qū)域以及將PD-L1介導至溶 酶體的序列，能夠?qū)⒛[瘤細胞表達的PD-L1靶向至溶酶體進行降解。
這一課題組對PD-LYSO多肽申請了發(fā)明zhuan利，正在進行臨床前研究。不 同于目前被廣泛采用的PD-L1抗體藥物，這種腫瘤免疫檢查點抑制技術(shù) 通過人工合成的多肽將PD-L1靶向至溶酶體降解，從而降低腫瘤細胞 PD-L1表達水平，抑制腫瘤免疫逃逸。該研究在發(fā)現(xiàn)PD-L1調(diào)控機制的 基礎(chǔ)上，開發(fā)了新的靶向方法和分子，為腫瘤的免疫治療提供了新的 靶點和策略。
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