靶向claudin18.2藥物細(xì)胞篩選模型

時(shí)間：2021-11-4閱讀：1620

Claudin蛋白是一類存在于上皮和內(nèi)皮緊密連接中的整合素膜蛋白，由Shoichiro Tsukita等于1998年發(fā)現(xiàn)。緊密連接是相鄰細(xì)胞膜共同構(gòu)成的液體無法穿透的屏障，位于極化上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞最頂端。人類有除了Claudin 13外，從Claudin 1到Claudin 27的26種Claudin蛋白。

Claudin18是Claudin蛋白家族中重要成員，是肺和胃上皮細(xì)胞緊密連接的一個(gè)主要成分。CLDN18有兩個(gè)異構(gòu)體：Claudin18.1和Claudin18.2。在正常組織中，claudin18.1只在肺部表達(dá)，而claudin18.2只在胃粘膜上分化的上皮細(xì)胞中表達(dá)中有限表達(dá)?，F(xiàn)有研究表明claudin18.2在胃癌、食管癌、胰腺癌等癌種中表達(dá)發(fā)生上調(diào)，當(dāng)細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)，惡性腫瘤的發(fā)生會(huì)導(dǎo)致緊密連接的破壞，使腫瘤細(xì)胞表面的Claudin18.2表位暴露出來，成為特定的藥物靶點(diǎn)，使得該靶點(diǎn)已成為抗腫瘤藥物分子靶點(diǎn)研究熱點(diǎn)。靶向claudin18.2的抗體可以結(jié)合在腫瘤細(xì)胞表面，激活A(yù)DCC（antibody-dependent cytotoxicity，ADCC）和CDC（complement dependent cytotoxicity，CDC）效應(yīng)，同時(shí)可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

Claudin18.1和Claudin18.2由261個(gè)氨基酸組成，有四個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域和兩個(gè)胞外環(huán)（ECL1，ECL2）組成。Claudin18.1和Claudin18.2僅在ECL1區(qū)域存在7個(gè)氨基酸殘基差異，使該區(qū)域成為抗體藥物設(shè)計(jì)的理想靶點(diǎn)區(qū)域。

Claudin18.2在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)作用機(jī)理目前尚不非常清楚，Claudin18.2的異常表達(dá)可能導(dǎo)致上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)損傷和功能受損，在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用。此外已有研究表明，癌細(xì)胞和正常細(xì)胞中Claudin18.2表達(dá)水平的顯著變化，可能是由于Claudin18.2啟動(dòng)子區(qū)域的CREB結(jié)合位點(diǎn)在正常組織中被高度CpG甲基化，CpG甲基化水平在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中被降低，導(dǎo)致CREB激活和Claudin18.2異常轉(zhuǎn)錄。

靶向Claudin 18.2藥物現(xiàn)狀

Claudin18.2作為細(xì)胞膜表面蛋白，胞外區(qū)是開發(fā)治療性單克隆抗體的理想靶點(diǎn)，但由于Claudin18.1與Claudin18.2在細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域ECL1上僅有7個(gè)氨基酸殘基的差異，設(shè)計(jì)特異性識(shí)別Claudin18.2而不識(shí)別Claudin18.1的抗體已成為該靶點(diǎn)單克隆抗體開發(fā)的一個(gè)挑戰(zhàn)。

目前，全球針對(duì)Claudin18.2的產(chǎn)品類型包括單克隆抗體、雙特異性抗體、CAR-T和抗體偶聯(lián)ADC藥物，開發(fā)中的單克隆抗體數(shù)量最多，其中進(jìn)展最快的是安斯泰來公司開發(fā)的IMAB362（Zolbetuximab，claudiximab）。IMAB362是一種人鼠嵌合型抗體，能特異性識(shí)別claudin18.2蛋白而不與任何其他claudin家族成員結(jié)合。全球在研的靶向Claudin18.2藥物共有30余款，其中僅有安斯泰來、科濟(jì)生物、奧賽康的藥物進(jìn)入了臨床II/III期試驗(yàn)，其余Claudin 18.2藥物均處于臨床一期或更早期研發(fā)階段。