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南京科佰生物科技有限公司

【藥靶模型】ESR1 Y537S模型開發(fā)

時間:2022-5-5閱讀:1506
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Background

2022年2月,國家癌癥中心發(fā)布了新一期的全國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù),其中女性發(fā)病率最高仍為乳腺癌。乳腺癌是一種異質(zhì)性疾病,包括不同的臨床、組織病理學和分子亞型。激素受體陽性(HR+)腫瘤代表常見的乳腺癌形式,并導(dǎo)致該疾病導(dǎo)致的大部分死亡。幾乎所有HR+乳腺癌患者都推薦內(nèi)分泌治療(ET)。然而,由于多種耐藥機制,盡管以治愈為目的的局部治療和長期輔助ET,仍有相當一部分早期乳腺癌患者復(fù)發(fā)。在轉(zhuǎn)移性環(huán)境中,盡管大多數(shù)患者從初始ET中獲益,隨著疾病穩(wěn)定或腫瘤縮小,耐藥性的發(fā)展總是發(fā)生。乳腺腫瘤在治療過程中會經(jīng)歷基因組進化,并獲得新的改變,從而對治療產(chǎn)生耐藥性。ESR1是編碼雌激素受體(ER)的基因,已知會經(jīng)歷配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(LBD)突變、基因擴增或ESR1/YAP1易位,這些都是對ET的潛在耐藥機制。

雌激素受體是一種由ESR1基因編碼的蛋白質(zhì),在大約70%的乳腺癌中表達。ER表達是分類腫瘤亞型和分配乳腺癌治療策略的決定性特征之一。雌激素受體主要是作為配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子起作用的核蛋白。在功能上,ER由兩個轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域組成:N端、配體非依賴性激活功能結(jié)構(gòu)域和C端、配體依賴性AF-2結(jié)構(gòu)域。LBD位于C末端區(qū)域,而DNA結(jié)合和鉸鏈結(jié)構(gòu)域位于蛋白質(zhì)的中心核心。雌激素結(jié)合會觸發(fā)許多事件,導(dǎo)致ER激活并誘導(dǎo)LBD中的構(gòu)象變化,從而使雌激素-ER復(fù)合物與特定的DNA序列[雌激素反應(yīng)元件(ERE)]結(jié)合,同時與共阻遏蛋白和共激活蛋白相互作用調(diào)節(jié)雌激素反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄,這些基因在各種生理和病理過程中很重要,包括致癌和腫瘤進展。

ESR1突變于1996年在細胞模型中被描述,當時發(fā)現(xiàn)Y537S和E380Q突變賦予受體組成型激活和對內(nèi)分泌劑的抗性。2013年,一系列使用DNA的下一代測序(NGS)的研究才通過證明具有先前芳香酶抑制劑的轉(zhuǎn)移性ER陽性乳腺癌中ESR1突變的高患病率(11-55%)引起人們對突變受體的興趣。

ESR1突變是常見的錯義突變,聚集在LBD的密碼子537和538中,導(dǎo)致受體不依賴配體的組成型激活。ESR1點突變是Y537S和D538G,而其他幾個點突變的頻率明顯較低。

 

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Fig 1. ESR1蛋白的結(jié)構(gòu)域以及常見的突變

 

產(chǎn)品模型

針對ESR1突變的研究,不管是探索其生物學意義,了解蛋白結(jié)構(gòu),信號傳導(dǎo)機制研究,還是針對ESR1的靶向藥物開發(fā),被大量使用的是利用Cas9編輯的MCF7 ESR1 Y537S和MCF7 ESR1 D538G模型,科佰生物利用編輯技術(shù),成功在MCF7上改造出ESR1 Y537S模型(ESR1 D538G正在編輯中),適合用于機制研究、診斷質(zhì)控、藥效研究。


部分產(chǎn)品數(shù)據(jù)

MCF7/ESR1 Y537S

Fig 2. Sanger測序顯示ESR1 Y537S突變,TAT-TCT.

 

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Fig 3. Anti-proliferation assay of AZD9496 on MCF7 ESR1 Y537S.

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Fig 4. Anti-proliferation assay of Faslodex on MCF7 ESR1 Y537S.


藥物靶點模型

報告基因細胞模型可以很好的反映分子作用機制,同時具備更小的變異性和更好的可操作性,已被中檢院及藥企廣泛應(yīng)用于抗體藥物生物活性的檢定,對于藥物研發(fā)、質(zhì)量控制、批次放行都有重要意義。

科佰生物公司十分重視研發(fā)創(chuàng)新,憑借細胞功能改造技術(shù)、高精度和靈活的基因編輯工具平臺,提供包括激酶,GPCR,免疫治療,耐藥等多類疾病靶點的藥物檢測細胞模型。目前已覆蓋四百多株現(xiàn)貨細胞模型,同時提供高質(zhì)量的Cell-base生物測活服務(wù)。

 

 

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