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-近日，來自南卡羅來納大學(xué)的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞能利用未折疊的蛋白反應(yīng)來改變生物鐘（晝夜節(jié)律）從而促進(jìn)更多腫瘤生長，相關(guān)研究結(jié)果刊登于雜志Nature Cell Biology上。

圖片來源：Hollings Cancer Center

腫瘤為了生長和擴(kuò)散，癌細(xì)胞就必須制造比正常水平更多的核酸和蛋白質(zhì)，因此其就會不斷自我復(fù)制，然而在能增加蛋白質(zhì)合成的正常細(xì)胞和癌細(xì)胞中，一小部分蛋白質(zhì)并不會進(jìn)行合適地折疊，當(dāng)其發(fā)生時，細(xì)胞就會激活未折疊蛋白反應(yīng)（UPR，unfolded protein response），從而就能減緩新生蛋白的產(chǎn)生，同時一些錯誤折疊的蛋白也會重新進(jìn)行折疊，zui終，錯誤折疊蛋白的積累就會產(chǎn)生毒性誘發(fā)細(xì)胞死亡；然而癌細(xì)胞必須學(xué)會如何利用未折疊蛋白反應(yīng)來減緩所需的蛋白合成，從而就能有效處理所積壓的蛋白質(zhì)，這或許就能幫助癌細(xì)胞在能殺滅正常細(xì)胞的環(huán)境下存活。

研究者J. Alan Diehl博士表示，通常我們能在腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)這種適應(yīng)性的模式，腫瘤細(xì)胞所能干的事情就是利用細(xì)胞中已經(jīng)存在的特殊通路來作為優(yōu)勢。然而目前研究者并不清楚癌細(xì)胞如何利用未折疊蛋白反應(yīng)來影響晝夜節(jié)律，研究者發(fā)現(xiàn)，未折疊蛋白反應(yīng)和晝夜節(jié)律能夠在一起來調(diào)節(jié)細(xì)胞時鐘，而且癌細(xì)胞也會利用未折疊蛋白反應(yīng)來操控細(xì)胞的晝夜節(jié)律，從而使得癌細(xì)胞在能對正常細(xì)胞產(chǎn)生毒性的環(huán)境中存活。

研究者認(rèn)為，未折疊蛋白反應(yīng)在腫瘤中會發(fā)生改變，而且細(xì)胞也會建立晝夜節(jié)律鐘，通過產(chǎn)生能隨著白天和黑夜相協(xié)調(diào)的高低水平的特殊蛋白質(zhì)來調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝，目前其他研究人員已經(jīng)在腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了這種晝夜節(jié)律發(fā)生改變的現(xiàn)象，因此蛋白質(zhì)的產(chǎn)生與晝夜節(jié)律密切相關(guān)，因此本文中研究人員就想通過研究確定是否蛋白質(zhì)的錯誤折疊會改變癌細(xì)胞的晝夜節(jié)律。

在zui開始的一系列實驗中，研究者Diehl及其同事利用化學(xué)物質(zhì)來激活骨肉瘤細(xì)胞中的未折疊蛋白反應(yīng)，他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)未折疊蛋白反應(yīng)被激活后，其就會改變Bmal1蛋白的水平，而Bmal1蛋白是一種能隨著白天和黑夜循環(huán)而水平不斷變化的轉(zhuǎn)錄因子，其能調(diào)節(jié)主要的晝夜節(jié)律鐘基因的表達(dá)，當(dāng)細(xì)胞暴露于晝夜循環(huán)中時，Bmal1蛋白的水平在夜晚的數(shù)個小時內(nèi)水平就會達(dá)到峰值，但當(dāng)未折疊蛋白反應(yīng)被化學(xué)性地激活后，Bmal1蛋白就會保持較低水平，從而誘發(fā)晝夜節(jié)律基因表達(dá)發(fā)生改變，當(dāng)細(xì)胞中未折疊蛋白反應(yīng)“機器”的主要部分缺失時，上述轉(zhuǎn)化階段就不會發(fā)生。

隨后研究者發(fā)現(xiàn)，未折疊蛋白反應(yīng)的功能非常像一個“經(jīng)紀(jì)人”的角色，其能夠幫助建立細(xì)胞的晝夜節(jié)律，隨著未折疊蛋白反應(yīng)被高度激活， Bmal1蛋白的水平也會持續(xù)下降；在光暗循環(huán)周期被突變逆轉(zhuǎn)的嚙齒類動物中，Bmal1蛋白的水平會停止上升和下降，這就是晝夜節(jié)律被干擾的明顯信號，而轉(zhuǎn)換到暴露光的模式下則會激活嚙齒類動物機體中的未折疊蛋白反應(yīng)。

那么這對于癌癥的發(fā)生和發(fā)展意味著什么呢？研究者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)乳腺癌、胃癌或肺癌患者機體的細(xì)胞中含有較高水平的Bmal1蛋白時，這些患者往往會存活更長時間，而在Myc驅(qū)動的癌癥中，未折疊蛋白反應(yīng)往往會促進(jìn)Bmal1蛋白的缺失，從而促進(jìn)腫瘤生長，Myc驅(qū)動的腫瘤會失去晝夜節(jié)律，而正常細(xì)胞則擁有晝夜節(jié)律；相反，較高水平的Bmal1蛋白也會超越未折疊蛋白反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)蛋白繼續(xù)合成，這對于腫瘤細(xì)胞是有害的，Bmal1蛋白會以這種方式來直接促進(jìn)蛋白質(zhì)合成。

這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，人類癌癥能夠通過Bmal1控制蛋白質(zhì)合成來抑制晝夜幾率，癌細(xì)胞會利用未折疊蛋白反應(yīng)抑制Bmal1蛋白的合成及縮短細(xì)胞的晝夜節(jié)律來存活較長時間，這些研究結(jié)果對于非常重要，機體中每一個簡單的細(xì)胞都有著自身的晝夜節(jié)律擺動，研究者發(fā)現(xiàn)，讓癌細(xì)胞中的晝夜節(jié)律復(fù)位或能有效減緩腫瘤增殖。

那么，是否光暗周期的改變會誘發(fā)人類癌癥產(chǎn)生呢？目前研究人員并不清楚是否癌癥患者機體中晝夜節(jié)律的轉(zhuǎn)換會誘發(fā)未折疊蛋白反應(yīng)的改變，從而促進(jìn)癌癥發(fā)生，但相關(guān)研究結(jié)果或能幫助臨床醫(yī)生有效開發(fā)出增強當(dāng)前癌癥療法治療效果的新型手段；zui后研究者表示，目前臨床醫(yī)生已經(jīng)開始考慮以上述方式來安排患者的治療，比如如果能在一天中的特殊時間點來讓患者服藥治療，那么或許能夠更加有效地對癌癥進(jìn)行靶向治療，同時降低對正常細(xì)胞帶來的療法毒性效應(yīng)。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Yiwen Bu, Akihiro Yoshida, Nilesh Chitnis, et al. A PERK–miR-211 axis suppresses circadian regulators and protein synthesis to promote cancer cell survival. Nature Cell Biology 20, 104–115 (2017) doi:10.1038/s41556-017-0006-y