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DNA 納米機(jī)器人的設(shè)計(jì)和工作原理

近日，國(guó)家納米科學(xué)中心研究員聶廣軍、丁寶全，中國(guó)科學(xué)院院士趙宇亮課題組與美國(guó)亞利桑那州立大學(xué)顏灝課題組合作，在醫(yī)學(xué)納米機(jī)器人腫瘤治療研究中取得進(jìn)展。相關(guān)研究成果以 A DNA nanorobot functions as a cancer therapeutic in response to a molecular trigger in vivo 為題，發(fā)表在 Nature Biotechnology 上。

惡性腫瘤（癌癥）是危害人類健康的一大殺手。腫瘤的血管系統(tǒng)與腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。通過阻塞腫瘤血管的營(yíng)養(yǎng)和氧氣輸運(yùn)從而“餓死”腫瘤的治療思路目前已廣泛應(yīng)用于肝癌等惡性腫瘤的物理介入治療。但是，該方法在療效和安全性方面仍面臨較大局限性。血液中的凝血酶（thrombin）是機(jī)體凝血系統(tǒng)的一種關(guān)鍵酶，能夠快速地誘導(dǎo)血栓形成。如果將凝血酶作為特定的“貨物”裝載在納米機(jī)器內(nèi)部，靶向運(yùn)輸并釋放至腫瘤血管，誘導(dǎo)凝血產(chǎn)生血栓，就可以通過栓塞腫瘤達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的目的。

根據(jù)該設(shè)想，國(guó)家納米中心團(tuán)隊(duì)發(fā)展了基于超分子自組裝的 DNA 納米機(jī)器人，用于活體運(yùn)輸凝血酶進(jìn)行腫瘤治療。利用 DNA 折紙術(shù)構(gòu)建智能化的分子機(jī)器，通過自組裝將“貨物”凝血酶包裹在分子機(jī)器的內(nèi)部空腔，使其與外界底物隔絕而處于非活性狀態(tài)；分子機(jī)器兩端裝載有“雷達(dá)”核酸適配體，提供靶向識(shí)別和定位功能；當(dāng) DNA 納米機(jī)器人到達(dá)腫瘤血管時(shí)，納米機(jī)器上的“鎖”識(shí)別特異標(biāo)志物而發(fā)生結(jié)構(gòu)變化，使得“鎖”從閉合狀態(tài)變?yōu)殚_啟狀態(tài)，整個(gè)納米機(jī)器由管狀結(jié)構(gòu)打開變?yōu)槠矫娼Y(jié)構(gòu)，暴露出內(nèi)部裝載的“貨物”進(jìn)而實(shí)現(xiàn)誘導(dǎo)栓塞的功能。

在細(xì)胞和活體水平的驗(yàn)證結(jié)果顯示，這種 DNA 納米機(jī)器人可以實(shí)現(xiàn)凝血酶在活體內(nèi)的運(yùn)輸和定點(diǎn)栓塞，對(duì)包括乳腺原位腫瘤、黑色素瘤、卵巢皮下移植瘤和原發(fā)肺部腫瘤在內(nèi)的多種腫瘤都有良好的治療效果。由于 NDA 納米機(jī)器人可以實(shí)現(xiàn)的腫瘤定位，整個(gè)體系有效用量很低；同時(shí)，DNA 納米機(jī)器人還有*的識(shí)別響應(yīng)功能，僅在腫瘤血管標(biāo)志物存在時(shí)才啟動(dòng)活化凝血酶。這些性質(zhì)保證了裝載有凝血酶的 DNA 納米機(jī)器人具有*的特異性，且在小鼠模型和迷你豬模型上都表現(xiàn)出良好的安全性。

該研究有望為腫瘤血供阻斷治療策略提供一種低毒的藥物新劑型。以該 DNA 納米機(jī)器人強(qiáng)大的活體運(yùn)輸和響應(yīng)識(shí)別功能，作為智能化的給藥平臺(tái)，進(jìn)行多種藥物的聯(lián)合遞送，有望對(duì)傳統(tǒng)難以成藥的物質(zhì)（如毒素、蛇毒蛋白等）實(shí)現(xiàn)有效包載和智能遞送，進(jìn)而推動(dòng)全新抗腫瘤藥物的開發(fā)，在納米藥物領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。

國(guó)家納米中心李素萍、蔣喬、劉少利、張銀龍為論文的共同*作者。Nature Biotechnology 同期以 Smart Cancer Therapy with DNA Origami 為題對(duì)該研究進(jìn)行了專門評(píng)述，認(rèn)為“中國(guó)科學(xué)家嘗試?yán)冕t(yī)學(xué)納米機(jī)器人治療腫瘤等惡性疾病，這種新穎的納米機(jī)器人將改變?nèi)藗儗?duì)藥物輸運(yùn)的傳統(tǒng)觀念，為更有效的腫瘤治療提供全新策略”。此外，Nature Reviews Cancer 和 Science Translational Medicine 也對(duì)該研究進(jìn)行了評(píng)述及推薦。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部納米重點(diǎn)專項(xiàng)和重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中科院前沿科學(xué)重點(diǎn)研究計(jì)劃、北京市科委科技計(jì)劃、國(guó)家杰出青年基金等的資助。(生物谷 )