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包圍著細(xì)菌的細(xì)胞壁阻止它們?cè)馐芡獠恳u擊，也因此它長(zhǎng)期以來(lái)一直是藥物治療的誘人靶標(biāo)。 確實(shí)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的一些zui可靠的抗生素消除有害細(xì)菌殺傷力的機(jī)制就是破壞構(gòu)建這種保護(hù)性的細(xì)胞壁的蛋白。

幾十年來(lái)，科學(xué)家們僅了解一種制造細(xì)胞壁的蛋白家族：青霉素結(jié)合蛋白家族。直到2016年時(shí)，來(lái)自美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院的一個(gè)研究小組已發(fā)現(xiàn)一個(gè)之前未曾料想到的調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂和細(xì)胞形狀的蛋白家族（即SEDS）有一個(gè)秘密技能：構(gòu)建細(xì)菌細(xì)胞壁。

在該研究小組的早前研究中，他們發(fā)現(xiàn)作為SEDS蛋白家族的一個(gè)成員，RodA是一種肽聚糖聚合酶，通過(guò)將較大的糖分子連接到氨基酸簇上而構(gòu)建出細(xì)菌細(xì)胞壁。一旦構(gòu)建完成，細(xì)胞壁包圍著細(xì)菌，讓它在結(jié)構(gòu)上保持完整，同時(shí)阻止有毒物質(zhì)、藥物和病毒入侵。RodA幾乎存在于所有的細(xì)菌中。SEDS的幾乎無(wú)處不在性（near-ubiquity）使得這些蛋白成為開(kāi)發(fā)破壞它們的結(jié)構(gòu)和功能因而有效地中和一系列有害細(xì)菌的廣譜抗生素的理想靶標(biāo)。

如今，在一項(xiàng)新的研究中，這個(gè)研究小組揭示出RodA的分子結(jié)構(gòu)，并且鑒定出新型抗菌藥物能夠結(jié)合上去并破壞這種蛋白分子作用的可靶向位點(diǎn)。相關(guān)研究結(jié)果于2018年3月28日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Structure of the peptidoglycan polymerase RodA resolved by evolutionary coupling analysis”。論文通信作者為哈佛醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子藥理學(xué)副教授Andrew Kruse。
 

圖片來(lái)自Janet Iwasa/Harvard Medical School。

就蛋白R(shí)odA的分子結(jié)構(gòu)而言，它的結(jié)構(gòu)特征讓人聯(lián)想到Kruse已拆解的其他蛋白，其中包括神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的細(xì)胞受體和腎上腺素的細(xì)胞受體，這些受體可通過(guò)施用增加或降低這些神經(jīng)信號(hào)化學(xué)物水平的藥物成功地加以靶向，從而治療包括心臟病和呼吸系統(tǒng)疾病在內(nèi)的一系列疾病。

它的一個(gè)特殊的特征吸引了Kruse及其團(tuán)隊(duì)的注意力：一個(gè)面這種蛋白外表面的口袋狀空腔（pocket-like cavity）。這些研究人員說(shuō)，這種空腔的大小和形狀以及從外部可接近它的事實(shí)使它成為一種特別吸引人的藥物靶標(biāo)。

在一組實(shí)驗(yàn)中，這些研究人員改變了兩種細(xì)菌物種的RodA結(jié)構(gòu)，其中這兩種細(xì)菌物種是大多數(shù)致病性細(xì)菌的兩種代表。*種細(xì)菌物種是大腸桿菌，屬于一類具有雙細(xì)胞膜的革蘭氏陰性細(xì)菌。另一種細(xì)菌物種是枯草芽孢桿菌，屬于一類具有單細(xì)胞膜的革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌。

即便這些研究人員對(duì)RodA的空腔結(jié)構(gòu)進(jìn)行輕度改變，這種蛋白也失去了發(fā)揮它的作用的能力。RodA結(jié)構(gòu)被破壞的大腸桿菌細(xì)胞和枯草芽孢桿菌細(xì)胞迅速擴(kuò)大并變得畸形，zui終破裂并泄漏它們的內(nèi)含物。因此，結(jié)合到RodA的這個(gè)口袋上的抑制劑將會(huì)干擾這種蛋白合成和維持細(xì)菌細(xì)胞壁的能力。這種類型的抑制劑的作用機(jī)制就是破壞細(xì)菌細(xì)胞壁，削弱細(xì)菌細(xì)胞，并引發(fā)zui終導(dǎo)致它死亡的級(jí)聯(lián)反應(yīng)事件。

此外，由于這種蛋白在所有細(xì)菌物種中都是高度保守的，因此發(fā)現(xiàn)一種抑制化合物意味著，至少在理論上，一種藥物可能抵抗很多種類型的有害細(xì)菌。（生物谷 ）

參考資料：

Megan Sjodt, Kelly Brock, Genevieve Dobihal et al. Structure of the peptidoglycan polymerase RodA resolved by evolutionary coupling analysis. Nature, Published online:28 March 2018, doi:10.1038/nature25985