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帕金森病是一種神經(jīng)退行性疾病。這種疾病的一種關(guān)鍵特征是受損的α-突觸核蛋白（alpha-synuclein）在帕金森病患者體內(nèi)的一種被稱作多巴胺能神經(jīng)元的腦細胞中堆積。

近日，一項發(fā)表在《Science》上的研究發(fā)現(xiàn)帕金森病背后關(guān)鍵性毒性物質(zhì)。在12月15日《Science》上“Structural basis of membrane disruption and celluar toxicity by а-synuclein oligomers ”發(fā)表。

研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與帕金森病相關(guān)的毒性蛋白蔟是如何破壞正常腦細胞膜，在細胞膜上產(chǎn)生缺陷并zui終引起一系列誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡這一過程的時間。

這項研究檢測了這種毒性低聚物，該低聚物是在單個蛋白質(zhì)分子錯誤折疊并聚集在一起時的的蛋白質(zhì)分子蔟。在帕金森病中所涉及的該種蛋白質(zhì)蔟稱為а-突觸核蛋白，該蛋白在腦部正常的信號通路中起重要作用。

這些蛋白蔟的形成和延伸被認為是此種進行性疾病潛在性分子機制的關(guān)鍵構(gòu)成部分。

了解他們是如何進入并損傷細胞為發(fā)展新型有效的藥物提供了機遇。但直到現(xiàn)在，由于他們的不穩(wěn)定性，了解這些蛋白是如何損傷腦細胞的仍十分困難。該蛋白在形成后不久便會分解或者組裝成對細胞損傷較小的較大蛋白結(jié)構(gòu)。

在這項新的研究中，學(xué)者們能夠較長時間的穩(wěn)定該低聚物并在的細節(jié)上明確它們是如何損傷腦細胞膜的。研究人員明確了低聚物具有一種特征，該特征可使其錨定在胞膜上并形成“結(jié)構(gòu)核心”，zui終得以穿透細胞膜。

該研究由來自英國、意大利和西班牙的科學(xué)家共同進行，并由劍橋大學(xué)的Christopher Dobson博士和倫敦帝國理工學(xué)院的Alfonso De Simone博士領(lǐng)導(dǎo)。

“低聚物的共同特征是一旦他們結(jié)合于腦細胞膜上便開始破壞腦細胞，” o De Simone解釋說，“這有點像把一塊極熱的金屬放在塑料表面。在相當短的時間內(nèi)，它會在塑料上燒出一個洞并穿過它。低聚物與細胞膜接觸時會產(chǎn)生類似的作用，這會破壞膜的完整性，這是導(dǎo)致神經(jīng)元死亡機制中的關(guān)鍵步驟”。

來自劍橋圣約翰學(xué)院的博士后研究員Giuliana Fusco博士在她博士研究期間為該研究進行了大量的實驗研究工作，她說：“獲得這些信息并不意味著我們現(xiàn)在就可以去制造一種新型藥物，但顯然如果我們能夠了解這些蛋白蔟的作用機制，那么我們可以在治療帕金森病方面取得更快的科學(xué)進展，這意味著我們可以采取更合理的方法來研發(fā)新藥”。

毒性低聚物在導(dǎo)致帕金森病的一系列事件的早期階段形成，而這應(yīng)該是在а-突觸核蛋白失效并開始粘連時開始的。在這種情況下，他們的出現(xiàn)對神經(jīng)元的功能是致命性的。一旦低聚體形成并擴散，將導(dǎo)致zui初的毒性物質(zhì)擴散至其他細胞。

在這項研究中，研究人員使用了固態(tài)核磁共振光譜學(xué)（SSNMR）檢測了實驗中有毒和無毒形式的低聚а-突觸核蛋白寡聚體樣本。

這項技術(shù)的進展使他們能夠以的細節(jié)研究這些低聚體。研究小組描述了這些結(jié)構(gòu)的不同特征，然后研究了這些不同特性是如何影響它們與取自大鼠的腦細胞以及從人腦腫瘤中提取的細胞相互作用的。

該項研究結(jié)果可以用來識別和攻擊這些有害性的毒性物質(zhì)，從而限制他們的作用。今年十月，劍橋大學(xué)在化學(xué)系設(shè)立了一個新的錯誤折疊所致疾病中心，致力于制定包括帕金森在內(nèi)的一系列治療策略。其大部分工作建立在像這樣的研究之上，從而加深對神經(jīng)退化背后機制的認識。由此，可能用于未來藥物的分子“候選物”可被識別，并在必要時可根據(jù)疾病加以優(yōu)化。

劍橋大學(xué)圣約翰學(xué)院碩士兼錯誤折疊疾病中心主任Dobson教授說：“這項工作真正令人興奮的的其中之一不僅是盡可能定義了神經(jīng)退行性疾病的毒性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)，而且我們也設(shè)法闡明了毒性物質(zhì)的作用機制，這將為尋求合理的治療策略提供了重要的線索。”

參考資料：Structural basis of membrane disruption and cellular toxicity by α-synuclein oligomers by Giuliana Fusco,Serene W. Chen,Philip T. F. Williamson,Roberta Cascella,Michele Perni,James A. Jarvis,Cristina Cecchi,Michele Vendruscolo,Fabrizio Chiti,Nunilo Cremades,Liming Ying,Christopher M. Dobson,Alfonso De Simone

SCIENCE15 DEC 2017 : 1440-1443