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　　經(jīng)過(guò)了幾十年的挫折，科學(xué)家們終于能有效地應(yīng)用免疫系統(tǒng)來(lái)對(duì)付腫瘤，且治愈了腎癌和黑色素，忽略一些失敗的案例，我們甚至可以說(shuō)免疫治療的時(shí)代已經(jīng)開(kāi)啟了。我們可以用同樣的說(shuō)法來(lái)描述人類(lèi)微生物組，然而人體內(nèi)數(shù)以萬(wàn)億計(jì)的微生物卻被我們忽略了幾個(gè)世紀(jì)。不過(guò)如今已有研究漸漸揭示了體內(nèi)微生物的重要性，尤其是它們訓(xùn)練和調(diào)整人類(lèi)免疫系統(tǒng)的能力。

　　如今，“免疫療法”和“腸道微生物”迎頭相撞，擦出了一道令科學(xué)家們興奮的火花。兩組科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物(至少在老鼠體內(nèi))顯著影響免疫系統(tǒng)對(duì)付癌癥的能力：這些微生物影響個(gè)體對(duì)癌癥的自然免疫能力以及個(gè)體對(duì)免疫治療藥物的應(yīng)答;某些種類(lèi)的細(xì)菌能有效地駕馭個(gè)體的抗腫瘤免疫力，這些結(jié)果為開(kāi)發(fā)更有效地癌癥藥物提供了新思路。

　　免疫療法和腸道微生物結(jié)合，抗癌效果更佳

　　2013年曾有兩組科學(xué)家表明三種癌癥藥物可調(diào)動(dòng)免疫系統(tǒng)來(lái)殺死腫瘤細(xì)胞，但這種情況只發(fā)生在擁有正常腸道微生物的生物體內(nèi)。這三種藥物通過(guò)釋放T細(xì)胞(一類(lèi)免疫細(xì)胞，可尋找并摧毀包括癌癥在內(nèi)的潛在威脅)來(lái)起作用，T細(xì)胞通常被其表面的檢查點(diǎn)蛋白(checkpoint proteins)緘默。通過(guò)抑制這些檢查點(diǎn)，藥物(如ipilimumab)可移除T細(xì)胞的“鼻口”，并釋放大量的液體從而破壞腫瘤中的T細(xì)胞。

　　但如果沒(méi)有正常的腸道菌群，這似乎不可能發(fā)生。Gustave-Roussy 癌癥研究所的 Laurence Zitvogel研究團(tuán)隊(duì)試圖探究檢查點(diǎn)抑制劑藥物是否有同樣的效果。當(dāng)研究人員讓實(shí)驗(yàn)老鼠服用抗生素以破壞腸道原始微生物時(shí)，ipilimumab藥物失去了其功效，失去了調(diào)動(dòng)正常的T細(xì)胞的功能，也無(wú)法控制嚙齒動(dòng)物的腫瘤。同樣，這種神奇的藥物在無(wú)菌的嚙齒動(dòng)物身上也起不了作用。Zitvogel在利物浦舉行NCRI癌癥會(huì)議上說(shuō)，“在無(wú)腸道菌群的生物體內(nèi)，ipilimumab不會(huì)產(chǎn)生任何功效。”

　　然而有些細(xì)菌的作用比其他細(xì)菌更顯著。研究人員發(fā)現(xiàn)，兩個(gè)特殊的細(xì)菌——多形擬桿菌(Bacteroides thetaiotamicron，研究得zui*的腸道微生物)和脆弱類(lèi)擬桿菌(Bacteroides fragilis，B-frag，一種強(qiáng)有力的抗炎藥物)可控制老鼠對(duì)ipilimumab藥物的敏感性。

　　那么在人類(lèi)癌癥患者身上會(huì)發(fā)生這種事情嗎?為了找到答案，該團(tuán)隊(duì)研究了25名晚期黑色素瘤患者，結(jié)果表明ipilimumab藥物改變了他們的微生物菌群。服用前后，ipilimumab使患者腸道微生物群落結(jié)構(gòu)各異，且每種結(jié)構(gòu)都由不同種類(lèi)的擬桿菌屬主導(dǎo)。當(dāng)研究人員將服用ipilimumab后的患者微生物菌群移植到無(wú)菌鼠體內(nèi)，這些老鼠對(duì)ipilimumab有良好的應(yīng)答，而移植服用ipilimumab之前的微生物菌群沒(méi)有這樣的效果。因此再次證明了B-frag的重要性：豐度越大，腫瘤越小。

　　那么，為何ipilimumab能刺激微生物的生長(zhǎng)進(jìn)而使其更有效?加州理工大學(xué)免疫學(xué)者 Sarkis Mazmanian表示，將這些結(jié)果用到人體試驗(yàn)之前，還需解決很多問(wèn)題，但免疫療法和微生物之間的是非常令人興奮的。”

　　糞便與藥物結(jié)合，更有效

　　與此同時(shí)，芝加哥大學(xué)Thomas Gajewski的第二組研究團(tuán)隊(duì)采取了不同的研究方法，但得出了類(lèi)似的結(jié)果。他們注意到兩株小鼠菌株對(duì)黑色素瘤的反應(yīng)明顯不同。與Taconic Biosciences(TAC)相比，購(gòu)自 Jackson Laboratory(JAX)的小鼠體內(nèi)腫瘤侵略性弱些，因?yàn)樗鼈兛砂l(fā)起更有活力的T細(xì)胞反應(yīng)。

　　當(dāng)研究人員將這兩組小鼠放在一起，這種差異消失了。這又是為什么?因?yàn)槔鲜髢A向于食用彼此的糞便，并吸取彼此的腸道微生物，通過(guò)吸取JAX小鼠的微生物，TAC小鼠能更好地控制癌癥。當(dāng)研究人員實(shí)施故意轉(zhuǎn)移措施，發(fā)現(xiàn)JAX的糞便如同PD-L1一樣減緩腫瘤的生長(zhǎng)。因此糞便和藥物結(jié)果，可能效果更佳。

　　這兩株小鼠的微生物菌群中有250多個(gè)差異微生物，但只有一種——雙歧桿菌(Bifidobacterium ，簡(jiǎn)稱(chēng)Bifs)與抗腫瘤T細(xì)胞有關(guān)。當(dāng)TAC小鼠食用可控制腫瘤的JAX小鼠糞便，這種微生物的數(shù)量增加了400倍。通過(guò)蓄意將雙歧桿菌給予老鼠，Gajewski研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)這種行為可提高老鼠生產(chǎn)抗腫瘤T細(xì)胞的能力，并控制腫瘤。

　　雖然這兩個(gè)研究都以小鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，但都暗示了為何少數(shù)患者的檢查點(diǎn)抑制劑功能可發(fā)揮得很好，原因?yàn)檫@部分幸運(yùn)的人可能擁有使藥物更加有效的腸道微生物。如果這些都被證實(shí)，那么可通過(guò)對(duì)患者微生物組進(jìn)行測(cè)序并推斷這些微生物對(duì)ipilimumab和其他免疫療法的反應(yīng)，還可開(kāi)發(fā)出結(jié)合藥物(藥物與B-frag、Bifs、其他免疫刺激微生物、對(duì)藥物有良好反應(yīng)的患者的糞便相結(jié)合)，研究人員表示，“對(duì)于一部分人來(lái)說(shuō)，這種藥物可能會(huì)有更大的效果。”

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