2023年10月12日，國家藥監(jiān)局、國家衛(wèi)生健康委發(fā)布實施《中華人民共和國藥典》（2020年版）第一增補本的公告?！豆妗分赋?，《中華人民共和國藥典》（2020年版）第一增補本，自2024年3月12日起施行。其中，在三部新增通則和指導原則中發(fā)布了“9403 人用疫苗雜質控制技術指導原則”，“人用疫苗雜質控制技術指導原則”公示稿曾于2021年9月在藥典委發(fā)布。

該指導原則是對人用疫苗產品雜質控制的基本考慮，旨在指導疫苗生產和研發(fā)過程中對雜質成分的分析、評估并制定相應的控制策略，以盡可能減少或消除雜質對疫苗安全性和有效性的影響，保證疫苗產品質量。該指導原則應基于具體疫苗品種的特點及相關知識參考使用。指導原則主要分為三部分內容，分別為：

1）疫苗雜質來源。闡述了工藝相關雜質和產品相關雜質兩大疫苗雜質來源，并提到要重點關注宿主細胞蛋白和核酸、所用生物/化學材料的殘留物以及包材相容性研究。

2）疫苗雜質控制的原則及策略。疫苗雜質控制應基于“質量源于設計”的原則，對疫苗中雜質進行風險評估、全過程控制和全生命周期管理，并列舉了不同類型疫苗雜質的控制要點（如下圖所示）。同時在文中提到有機溶劑的使用應符合“殘留溶劑測定法”（通則0861）以及參照“分析方法驗證指導原則”（指導原則9101）對檢測方法進行驗證，并重點關注方法的專屬性和靈敏度。

3）變更事項對疫苗雜質控制的影響。應定期評估上市疫苗的生產工藝性能和雜質控制策略的有效性，持續(xù)優(yōu)化產品雜質控制策略，如發(fā)生變更應參照相關要求開展變更前后的可比性研究等。

指導原則9403 全文可概括如下方表格所示：

疫苗接種每年可拯救數百萬人的生命，其通過與身體的天然防御系統協同作用來建立保護網，從而降低感染疾病的風險。據統計迄今擁有的疫苗可以預防20多種危及生命的疾病，幫助所有年齡段的人活得更長、更健康。目前，疫苗接種每年可防止350萬至500萬人死于白喉、破傷風、百日咳、流感和麻疹等疾病。疫苗接種是初級衛(wèi)生保健的一個關鍵組成部分，也是一項無可爭議的人權。它也是錢能買到的最好的健康投資之一。疫苗對預防和控制傳染病暴發(fā)至關重要，疫苗支撐著全球衛(wèi)生安全，并將成為抗擊抗微生物藥物耐藥性斗爭的重要工具。（摘自WHO）

然而直到今天，全球疫苗安全事件仍層出不窮。不規(guī)范的管理、不合法的添加、不合規(guī)的質量控制都是疫苗安全事件頻發(fā)的原因，進而導致疫苗這一本用于預防/治療疾病的工具卻成為了加速疾病和死亡的利器。在疫苗的質量控制中，雜質的分析和控制至關重要，疫苗中雜質種類繁雜，來源多樣，同時在指導原則9403中強調了要重點關注分析方法的專屬性和靈敏度，這使得雜質分析難度進一步提升。島津于2017年起先后與權威機構和知名疫苗企業(yè)開展合作，有著非常豐富的經驗和專業(yè)的團隊，在本篇中小編將和您分享島津的疫苗雜質分析方案，助力廣大用戶應對新規(guī)發(fā)布及實施。

01液相色譜法檢測疫苗中四種常見防腐劑殘留

● 分析條件

分析儀器：島津超高效液相色譜儀LC-40

色譜柱：Shimadzu Shim-pack GIST 100 mm x 2.1 mm I.D., 2.0 μm; P/N: 227-3001-04; 島津（上海）實驗器材有限公司

流動相：A-水，B-乙腈

流速：0.4 mL/min

柱溫：40 ℃

進樣體積：5 μL

洗脫方式：梯度洗脫，B相初始濃度為10%。時間程序見表1。

表1：梯度洗脫時間程序

● 專屬性及加標回收實驗

圖1：對照品（0.5 ppm）和空白溶劑270 nm和220 nm色譜圖

表2：樣品加標回收率（n=3）

注：N.D.表示未檢出

結果顯示，方法專屬性良好，符合9403要求，且加標回收率在96.8~101.30%之間，RSD在0.05~0.28%之間，方法可靠，可為疫苗中防腐劑殘留分析提供參考。

02 LCMSMS檢測疫苗中卡那霉素殘留

生物制品中卡那霉素的檢測常用免疫法，但前處理復雜、靈敏度和專一性受限；LCMSMS方法前處理簡單、專一性強、靈敏度高、分析速度快，因此本應用采用LCMSMS方法檢測卡那霉素。

● 分析條件

分析儀器：島津超高效液相色譜儀LC-40與三重四極桿質譜儀LCMS-8045聯用系統

色譜柱：Shimadzu Shim-pack GIST Amide 150 mm x 2.1 mm I.D., 3.0 μm; P/N: 227-30818-06; 島津（上海）實驗器材有限公司

流動相：A-250 mM甲酸銨+0.1% 甲酸水溶液，B-乙腈

流速：0.8 mL/min

柱溫：50 ℃

進樣體積：10 μL

洗脫方式：梯度洗脫，B相初始濃度為75%。時間程序見表3。

表3：梯度洗脫時間程序

● 專屬性及加標回收實驗

圖2：對照品（0.5 ppm）和空白溶劑270 nm和220 nm色譜圖

表4：樣品加標回收率（n=3）

注：N.D.表示未檢出

結果顯示，方法專屬性良好，符合9403要求，且加標回收率在90.10~101.50%之間，RSD在0.65~2.38%之間，方法可靠，可為疫苗中抗生素殘留分析提供參考。

島津始終關注大家的用藥安全，并積極應對法規(guī)要求和變化，更多第一增補本增修訂應用方案將持續(xù)推出，敬請期待！

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