干細胞具有導(dǎo)致致命侵襲性腫瘤形成的能力

zui近科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了基底細胞癌的細胞起源，并揭示了導(dǎo)致這種侵襲性腫瘤細胞生長的系列事件?；准毎┦莦ui常見的一種皮膚癌癥。來自發(fā)表了一項研究進展，他們在小鼠中發(fā)現(xiàn)了皮膚干細胞和祖細胞如何應(yīng)答激活的癌基因。他們的研究證明祖細胞能夠形成良性病變，只有干細胞才具有導(dǎo)致致命侵襲性腫瘤形成的能力。

近日，宣布開發(fā)出一種叫做NCB-0846的小分子Wnt抑制劑。Wnt信號途徑是癌癥干細胞發(fā)育的一條關(guān)鍵途徑，這種抑制劑的出現(xiàn)或為藥物難治性結(jié)直腸癌病人提供新的治療選擇。

研究人員對一個針對激酶建立的化合物分子庫進行篩選，經(jīng)過優(yōu)化之后發(fā)現(xiàn)了一種叫做NCB-0846的化合物，這種化合物能夠有效抑制TNIK的激酶活性。X射線晶體結(jié)構(gòu)分析表明NCB-0846與TNIK結(jié)合形成一種不活躍的構(gòu)象，可能導(dǎo)致Wnt信號的抑制。除此之外研究結(jié)果還表明通過口服給藥可以抑制人源異種移植結(jié)直腸癌小鼠模型的腫瘤生長，這種化合物還能抑制結(jié)直腸癌干腫瘤細胞活性和分子標記物的表達。研究人員表示："我們非常高興看到NCB-0846能有這樣令人興奮的臨床前結(jié)果，特別是考慮到到目前為止靶向該途徑一直存在巨大困難。我們希望能夠盡快進行臨床試驗。"

研究人員首先構(gòu)建了能夠在皮膚干細胞和祖細胞中特異性激活癌基因的小鼠模型，并將癌基因產(chǎn)物進行了熒光標記，這樣癌基因發(fā)生激活的細胞就能夠被輕易找到，并且隨著細胞增殖的進行，形成的子代細胞也可以被追蹤。隨后研究人員利用數(shù)學(xué)模型對熒光標記細胞的數(shù)目進行了分析，發(fā)現(xiàn)只有突變干細胞形成的克隆能夠越過細胞凋亡繼續(xù)進行分裂和增殖，并發(fā)展為基底細胞癌。而祖細胞形成的克隆的生長會受到細胞凋亡的限制，只能形成良性病變。該研究解決了長期以來一直存在爭議的一個問題：究竟什么樣的細胞類型會導(dǎo)致侵襲性皮膚腫瘤。除此之外還表明靶向參與細胞命運決定的信號途徑可能是阻止腫瘤細胞形成的更有效方法，了解這一點將有助于開發(fā)新的治療方法。