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在癌癥免疫療法中，基于TCR-T的細(xì)胞療法有望解決特定類型的實體瘤問題；然而，不同的患者反應(yīng)和復(fù)發(fā)的可能性表明這種治療方法仍然需要不斷改進(jìn)。近期加州大學(xué)洛杉磯分校的研究人員最近在Cancer Immunology Research（IF=10.1）上發(fā)表的一項研究，探索了TCR-T療法中患者反應(yīng)的臨床生物標(biāo)志物，揭示了可能影響這些療法成功的關(guān)鍵因素。
該研究的重點是通過測定TCR-T單細(xì)胞層面細(xì)胞因子分泌、單細(xì)胞磷蛋白和患者血清中細(xì)胞因子來了解影響TCR-T治療成功的關(guān)鍵因素。為了解開這個復(fù)雜的蛋白質(zhì)組難題，研究人員分別采用了布魯克的單細(xì)胞功能蛋白質(zhì)組學(xué)平臺，利用IsoCode®單細(xì)胞分泌組、IsoCode®單細(xì)胞信號傳導(dǎo)和CodePlex®批量多重細(xì)胞因子檢測技術(shù)，比較了TCR-T治療接受者的功能性細(xì)胞因子分泌、T細(xì)胞信號傳導(dǎo)磷酸化蛋白和批量細(xì)胞因子，提供了與臨床反應(yīng)相關(guān)的蛋白質(zhì)組景觀的全景。
該研究評估了在臨床試驗中27位接受MART-1和NY-ESO-1特異性TCR-T細(xì)胞治療的黑色素瘤和肉瘤患者在回輸前的TCR-T細(xì)胞和患者血漿。
結(jié)果揭示了特定蛋白質(zhì)組活性與臨床結(jié)果之間的相關(guān)性。值得注意的是，CD8+ T細(xì)胞的TNF-α功能性分泌和STAT3活性（FSI）的增加與更優(yōu)異的臨床反應(yīng)和患者生存率顯著相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)為未來增強TCR-T設(shè)計提供了一條潛在途徑。
此外，該研究表明，較高的CD4+ Th2細(xì)胞多功能強度指數(shù)（PSI）與較差的臨床反應(yīng)和腫瘤負(fù)荷百分比變化增加相關(guān)，這表明Th2活性可能會干擾TCR-T治療。
圖1. IsoCode®單細(xì)胞功能蛋白組芯片揭示應(yīng)答者和無反應(yīng)者細(xì)胞功能差異。
研究人員強調(diào)了利用蛋白質(zhì)組學(xué)方法的重要性：
“我們的研究采取了對T細(xì)胞的細(xì)胞因子多功能性和信號傳導(dǎo)活性的單細(xì)胞表征，能夠更高分辨率地解析特定細(xì)胞群及其細(xì)胞因子的產(chǎn)生和信號傳導(dǎo)活性，這些信息在傳統(tǒng)的批量檢測中可能會丟失。相信我們的研究在臨床是TCR-T治療中采用該表征方式。通過探索與臨床反應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞因子功能和信號元件，以及對治療的臨床響應(yīng)程度，我們的探索性、以發(fā)現(xiàn)為目標(biāo)的研究確定了許多潛在靶標(biāo)，可在未來幾代實體瘤TCR-T細(xì)胞療法中富集或排除接受治療的患者。"
單細(xì)胞功能蛋白分析賦能未來TCR-T設(shè)計
使用多重蛋白質(zhì)組學(xué)分析對TCR-T療法的探索闡明了影響臨床反應(yīng)的關(guān)鍵途徑和生物標(biāo)志物。該研究結(jié)果不僅加深了我們對TCR-T治療成功背后機制的理解，還為完善和推進(jìn)未來幾代實體瘤TCR-T細(xì)胞療法提供了路線圖。隨著癌癥免疫學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)步，這些發(fā)現(xiàn)有望將TCR-T療法轉(zhuǎn)變?yōu)楦_、更有效的工具。
注釋：
FSI：Functional Strength Index，功能強度指數(shù)；分泌特定細(xì)胞因子的細(xì)胞的比例與這種細(xì)胞因子的信號強度相乘所得的。
PSI：Polyfunctional Strength Index，多功能強度指數(shù)；多功能細(xì)胞（分泌兩種或者兩種以上細(xì)胞因子）在細(xì)胞群體中的占比和他們分泌的每種功能蛋白因子的平均熒光強度加權(quán)相乘
參考文獻(xiàn)：
Nowicki TS, Peters CW, Quiros C, et al. Infusion Product TNFα, Th2, and STAT3 Activities Are Associated with Clinical Responses to Transgenic T-cell Receptor Cell Therapy. Cancer Immunol Res. 2023;11(12):1589-1597.
