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十多年前，科學家們發(fā)現(xiàn)了一種名為白細胞介素-18（IL-18）的細胞因子，它在實驗中增強了T細胞和NK細胞的免疫功能，被視為腫瘤免疫治療的一匹黑馬。

靠人體的免疫系統(tǒng)戰(zhàn)勝癌癥，是無數(shù)人前赴后繼的追求，于是IL-18抗擊癌癥的臨床試驗很快就開始了。然而IL-18的II期試驗，卻撲街得格外慘烈。

不管把IL-18的使用量增大多少，60多名黑色素瘤患者中，也只有1名達到了部分緩解[1]。藥物研發(fā)很快因此擱淺了，但這卻讓耶魯大學的免疫學家Aaron King陷入了思考：別的重組人白介素藥物都能應用到臨床，為什么IL-18不行？

十年后，Aaron King帶領的團隊終于解開了這個謎題，他們發(fā)表在《自然》上的最新論文指出：IL-18沒能起到抗腫瘤作用，是因為它進入體內(nèi)后，癌細胞會大量分泌競爭性結合IL-18的受體IL-18BP，搶走了IL-18本該發(fā)揮的促免疫作用！

換句話說，癌細胞釋放的“誘餌"，讓IL-18BP成為了腫瘤微環(huán)境中的一個“分泌型免疫檢查點"。研究團隊從IL-18的2.5億種變體中，篩選出了一個不會和誘餌結合的特殊型DR-18，用它配合PD-1抑制劑治療，在實驗中取得了良好的療效[2]。

其實IL-18面對的這種情況，和大家再熟悉不過的PD-1/L1，是有些相似之處的。在腫瘤微環(huán)境當中，癌細胞、T細胞、巨噬細胞乃至樹突狀細胞都會表達PD-L1，但各自的意義顯然并不相同。

比如最近就有研究顯示，抑制掉樹突細胞的PD-L1，作用可能遠大于巨噬細胞的PD-L1[3]?，F(xiàn)在對PD-L1的表達做檢測，也有腫瘤細胞陽性分數(shù)（TPS）、免疫細胞陽性分數(shù)（ICS）、聯(lián)合陽性分數(shù)（CPS）這些不同的分法。

而IL-18進到腫瘤微環(huán)境當中，也有敵我兩種受體要區(qū)分，友軍當然是T細胞和NK細胞表面的正常受體IL-18R，而敵軍就是癌細胞釋放的誘餌IL-18BP。不過在正常情況下，IL-18BP對IL-18的親和力要遠高于IL-18R。

來增援免疫系統(tǒng)的友軍，竟然都被拉到敵軍一邊去了，這仗還怎么打？研究團隊分析了癌癥基因組圖譜計劃（TCGA）的數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)雖然IL-18R在免疫細胞中廣泛表達，但各種實體瘤當中IL-18BP的分布更廣泛。

要想讓IL-18這個強效促免疫的分子發(fā)揮作用，就得想辦法繞開癌細胞釋放的誘餌，從而突破掉IL-18BP這個免疫檢查點的限制。

研究團隊希望能找到一個只結合IL-18R，不結合誘餌IL-18BP的分子，為此采用了定向進化（Directed Evolution）的方法，從超過2.5億種IL-18的變體中，篩選出了一種名為DR-18，與IL-18R親和力強的IL-18變體，進行下一步實驗。

在黑色素瘤和結直腸癌小鼠模型上進行的實驗顯示，這個DR-18果然了不得，單獨使用時的療效就已經(jīng)絲毫不遜色于PD-1抑制劑。如果和PD-1抑制劑聯(lián)合使用，更是能干掉絕大多數(shù)小鼠身上的腫瘤！

進一步的分析則顯示，DR-18的出色抗腫瘤效果，來自于它對CD8+T細胞、NK細胞、腫瘤內(nèi)部干細胞樣T細胞等多種免疫細胞的充分調(diào)動。同時DR-18還改變了免疫微環(huán)境狀態(tài)，狠狠打壓了免疫抑制性的細胞。

論文作者之一，耶魯大學的Marcus Bosenberg表示，DR-18能夠激活NK細胞、腫瘤內(nèi)部干細胞樣T細胞的特點，是現(xiàn)有的免疫檢查點抑制劑難以實現(xiàn)的，因此對于“冷腫瘤"的治療價值巨大[4]。

業(yè)內(nèi)專家也對本次研究高度評價，認為有著轉(zhuǎn)化到臨床的良好前景。領導本次研究的Aaron King則宣布將成立新的生物技術公司，爭取在明年把這種療法推進到臨床試驗階段，在實戰(zhàn)當中檢驗療效[5]。

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三．逐典IL-18特點

1. 非標簽純化

2. 生物學活性高

3. 特異性強，純度高

4. 可根據(jù)需求定制產(chǎn)品規(guī)格

圖2. SDS-PAGE結果表明，IL-18純度≥95 %

圖3.通過誘導 KG-1 人急性髓性白血病細胞分泌 IFN-γ 的能力來測定。ED50約為1.5-15ng/mL，對應于≥3.0×106 units/mg的比活性。

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