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靶向蛋白降解技術(shù)
靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation，TPD）是一種新興的藥物發(fā)現(xiàn)策略。這種技術(shù)利用小分子或抗體等大分子，劫持細胞內(nèi)的兩大蛋白降解系統(tǒng)：
泛素化-蛋白酶體系統(tǒng)
溶酶體降解途徑
實現(xiàn)對疾病相關(guān)蛋白的特異性高效降解。
iTPD(a)與eTPD(b)蛋白降解機制
相較于傳統(tǒng)的小分子抑制劑，基于TPD技術(shù)的藥物在靶點蛋白的選擇上限制性更小，能夠用于消除經(jīng)典的無成藥性蛋白，從而擁有更為豐富的靶點庫。近年來，通過蛋白降解靶向嵌合體（Proteolysis-Targeting Chimeras，PROTACs）、分子膠等對細胞內(nèi)靶向蛋白降解(iTPD)，已發(fā)展成小分子藥物的重要新模式。這類降解劑大多借助蛋白酶體途徑，促進E3連接酶與靶蛋白（POI）的相互作用，導(dǎo)致泛素(Ub)從E2酶轉(zhuǎn)移到POI，隨后被蛋白酶體降解。iTPD藥物在過去的20年里得到了快速發(fā)展，有越來越多的管線進入臨床階段解決患者的實際需求。
分泌蛋白和膜結(jié)合蛋白由至少四分之一的人類基因組編碼，這些蛋白中有多數(shù)與腫瘤發(fā)生、衰老相關(guān)疾病以及自身免疫病等息息相關(guān)。細胞外靶向蛋白降解（extracellular targeted protein degradation, eTPD）技術(shù)借助溶酶體途徑，通過內(nèi)吞、吞噬和自噬作用降解長壽命蛋白、不溶性蛋白聚集體，以及其他大分子化合物和細胞器等。最近幾年，不斷有通過溶酶體途徑的TPD技術(shù)被開發(fā)出來，如LYTAC、KineTAC等，為蛋白降解賽道的發(fā)展帶來新動力。
各種TPD策略
瑞孚迪產(chǎn)品在TPD藥物開發(fā)中的應(yīng)用
在這篇文獻中，研究者設(shè)計了一種基于CRBN E3連接酶的多激酶降解劑TL12-186，通過定量蛋白質(zhì)組學(xué)方法來篩選感興趣的基因家族，以確定易于降解的靶標(biāo)，其結(jié)果進一步指導(dǎo)開發(fā)了針對FLT3和BTK的選擇性降解劑，具有改善疾病治療的潛力。
值得一提的是，我們的產(chǎn)品在這項研究中發(fā)揮了重要作用：
1
利用JANUS工作站進行自動化液體處理，例如向?qū)嶒灠逯刑砑踊衔铮?/p>
2
通過AlphaScreen實驗測定TL12-186與CRBN的有效結(jié)合；
3
使用EnVision多功能酶標(biāo)儀進行生化水平CRBN結(jié)合實驗、細胞內(nèi)CRBN結(jié)合實驗及細胞增殖實驗的檢測。
JANUS液體處理工作站和納升級微量移液頭
AlphaScreen和EnVision多功能酶標(biāo)儀
除了上述產(chǎn)品外，瑞孚迪（Revvity）的高內(nèi)涵成像系統(tǒng)（HCS）、Celigo全視野細胞掃描分析儀和Cellaca 細胞計數(shù)儀等產(chǎn)品，也在TPD研發(fā)中扮演了重要角色。例如，高內(nèi)涵成像系統(tǒng)能夠進行多參數(shù)細胞分析，幫助科研人員深入了解細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的降解機制。通過高通量、高分辨率的成像技術(shù)，研究人員可以更快地篩選出具有潛力的藥物分子。Celigo具備全孔無標(biāo)記的細胞成像功能，能夠在不干擾細胞生長的情況下，監(jiān)測細胞狀態(tài)和藥物反應(yīng)。這一功能對于研究蛋白降解過程中的細胞變化至關(guān)重要。
