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目的

利用一種新的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)方法評(píng)估帕金森病(PD)中幾種常見(jiàn)生物標(biāo)志物變化的順序。

方法

納入了來(lái)自帕金森進(jìn)展標(biāo)志物計(jì)劃(PPMI)的374名PD患者和169名健康對(duì)照(HC)。生物標(biāo)志物包括左殼核紋狀體結(jié)合率(SBR)、右殼核SBR、左尾狀核SBR、右尾狀核SBR、腦脊液α-突觸核蛋白、血清神經(jīng)絲輕鏈(NfL)。采用判別事件模型(discriminative event-based model, DEBM)對(duì)生物標(biāo)志物變化順序進(jìn)行建模，建立疾病進(jìn)展時(shí)間表。通過(guò)交叉驗(yàn)證獲得每個(gè)受試者的預(yù)估疾病階段。采用Spearman相關(guān)法探討疾病分期與帕金森病臨床癥狀之間的關(guān)系。

結(jié)果

所選生物標(biāo)志物中，左殼核是出現(xiàn)異常最早的，其次為右殼核、腦脊液α-突觸核蛋白、右尾狀核、左尾狀核和血清NfL。疾病階段在PD和HC之間存在顯著差異，并且對(duì)PD和HC的區(qū)分準(zhǔn)確度很高，曲線下面積(AUC)為0.98，靈敏度為0.95，特異性為0.92。此外，預(yù)估疾病階段與日常生活的運(yùn)動(dòng)經(jīng)歷、運(yùn)動(dòng)癥狀、自主神經(jīng)功能障礙和PD患者的焦慮等因素相關(guān)。

結(jié)論

使用DEBM確定了PD中幾種常見(jiàn)生物標(biāo)志物變化的順序，提供了PD疾病進(jìn)展的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)證據(jù)。

1. 背景

帕金森病是一種常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，其特征是震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、強(qiáng)直和姿勢(shì)不穩(wěn)。帕金森病的典型病理特征是黑質(zhì)中多巴胺神經(jīng)元的進(jìn)行性變性和路易體中α-突觸核蛋白的沉積?；咨窠?jīng)節(jié)中的多巴胺缺乏以及其他神經(jīng)遞質(zhì)改變，如去甲腎上腺素、血清素、γ-氨基丁酸 （GABA）和谷氨酸，一直被報(bào)道是導(dǎo)致 PD 的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。普遍認(rèn)為帕金森病是一種涉及多種病因和發(fā)病機(jī)制的多因素疾病。帕金森病的發(fā)展是由衰老、遺傳和環(huán)境因素之間復(fù)雜的相互作用驅(qū)動(dòng)的。幾種潛在的 PD 機(jī)制包括線粒體功能障礙、囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)異常、錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)聚集、興奮性毒性、神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激。帕金森病的起病是隱匿的，當(dāng)患者表現(xiàn)出典型的臨床表現(xiàn)時(shí)，超過(guò) 50%-70% 的多巴胺能神經(jīng)元退化。由于疾病進(jìn)展的漸進(jìn)性和不可逆性，目前尚無(wú)預(yù)防帕金森病進(jìn)展的性治療方法。因此，對(duì)于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)來(lái)說(shuō)，識(shí)別可觀察到的生物標(biāo)志物變化并建立帕金森病的疾病進(jìn)展時(shí)間表至關(guān)重要。

在帕金森病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，一系列重要的病理變化和異常標(biāo)志物不斷出現(xiàn)。先前的研究報(bào)道了帕金森病中一些有意義的成像和體液生物標(biāo)志物，例如代表突觸前多巴胺能完整性的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（DAT）攝取、路易體病理學(xué)的生物標(biāo)志物腦脊液 （CSF） α-突觸核蛋白，和軸突損傷的標(biāo)志物神經(jīng)絲輕鏈蛋白 （NfL）， 這些生物標(biāo)志物為帕金森病提供了診斷和預(yù)測(cè)價(jià)值。然而，針對(duì)這些多模態(tài)生物標(biāo)志物變化順序的PD研究很少。

基于判別事件的模型（DEBM）是一種新穎的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)方法，可以推斷生物標(biāo)志物異常順序并使用橫斷面數(shù)據(jù)評(píng)估疾病進(jìn)展時(shí)間表。DEBM主要基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)，而不是依賴于已建立的臨床標(biāo)簽或生物標(biāo)志物臨界值。最近，DEBM 和類似的基于事件的模型已被廣泛用于表征各種疾病的疾病進(jìn)展軌跡，例如 PD、 阿爾茨海默病 （AD）、額顳葉癡呆 （FTD）肌側(cè)索硬化癥（ALS）、進(jìn)行性核上性麻痹 （PSP）和多發(fā)性硬化癥。先前研究的結(jié)果表明，DEBM是一種很有前途的技術(shù)，用于評(píng)估生物標(biāo)志物的演變和動(dòng)態(tài)疾病進(jìn)展。因此，該研究旨在應(yīng)用 DEBM 來(lái)評(píng)估 PD 中幾種常見(jiàn)生物標(biāo)志物變化的順序，包括 DAT 攝取、腦脊液α-突觸核蛋白和血清 NfL。

2. 方法

2.1 研究對(duì)象

該研究使用了來(lái)自帕金森病進(jìn)展標(biāo)志物倡議（PPMI）數(shù)據(jù)庫(kù)的374名PD患者和169名年齡和性別匹配的健康對(duì)照（HC）的基線數(shù)據(jù)。PPMI 是一項(xiàng)多中心、前瞻性研究，旨在尋找和識(shí)別 PD 進(jìn)化和進(jìn)展的生物標(biāo)志物。本研究數(shù)據(jù)于2022年4月11日從PPMI下載。PPMI 招募的 PD 患者 （1） 年齡超過(guò) 30 歲，（2） 在 2 年內(nèi)被診斷為 PD，（3） 未接受抗帕金森病藥物治療，（4） H-Y 分期 ≤2，以及 （5） 在 SPECT 上出現(xiàn)紋狀體 DAT 缺陷。參加 PPMI 的 HC 沒(méi)有神經(jīng)系統(tǒng)疾病，一級(jí)家庭成員沒(méi)有 PD 病史，認(rèn)知正常。

2.2 生物標(biāo)志物選擇和實(shí)驗(yàn)室方法

該研究選擇了與帕金森病密切相關(guān)并被廣泛研究的生物標(biāo)志物，包括左殼核SBR、右殼核SBR、左尾狀核SBR、右尾狀核SBR、腦脊液α-突觸核蛋白和血清NfL。計(jì)算SBR的ROI。使用單分子陣列 （Simoa） 技術(shù)定量檢測(cè)血清NFL濃度情況。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化程序通過(guò)腰椎穿刺獲得腦脊液，并使用 BioLegend 的市售ELISA 試劑盒測(cè)量 α-突觸核蛋白。

2.3 臨床評(píng)估

本研究中的所有受試者都使用標(biāo)準(zhǔn)量表，運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表 （MDS-UPDRS） 第一部分用于測(cè)量日常生活的非運(yùn)動(dòng)體驗(yàn)，第二部分評(píng)估了日常生活的運(yùn)動(dòng)體驗(yàn)，第三部分用于評(píng)估 PD 的運(yùn)動(dòng)癥狀。使用賓夕法尼亞大學(xué)嗅覺(jué)識(shí)別測(cè)試 （UPSIT） 評(píng)估嗅覺(jué)功能。使用 Epworth 嗜睡量表 （ESS） 評(píng)估白天過(guò)度嗜睡。使用快速動(dòng)眼睡眠行為障礙篩查問(wèn)卷 （RBDSQ） 評(píng)估快速動(dòng)眼睡眠行為障礙。抑郁和焦慮的評(píng)估分別基于老年抑郁量表（GDS）和狀態(tài)-特質(zhì)焦慮指數(shù)（STAI）。使用帕金森病-自主神經(jīng)功能障礙預(yù)后量表 （SCOPA-AUT） 測(cè)量自主神經(jīng)功能障礙。使用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估 （MoCA） 評(píng)估認(rèn)知。

2.4 統(tǒng)計(jì)分析

所有數(shù)據(jù)均使用直方圖和 Kolmogorov-Smirnov 檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)。分別采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)比較PD組和HC組。通過(guò)Spearman相關(guān)性評(píng)估個(gè)體疾病分期與PD臨床特征之間的相關(guān)性。

所有偏態(tài)分布的生物標(biāo)志物均進(jìn)行對(duì)數(shù)變換，以增強(qiáng)數(shù)據(jù)的正態(tài)性，提高模型的準(zhǔn)確性。DEBM 中的生物標(biāo)志物是使用對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換值進(jìn)行的。本研究中選擇的生物標(biāo)志物顯示 PD 和 HC 之間存在顯著差異 （p < 0.05），因?yàn)?DEBM 模型中的數(shù)據(jù)分布必須充分分離。所有數(shù)據(jù)在建模前都針對(duì)性別和年齡進(jìn)行了校正。所有統(tǒng)計(jì)分析均使用Python、SPSS和GraphPad Prism軟件進(jìn)行。

2.5 DEBM 及驗(yàn)證

該研究使用了 Venkatraghavan 提出的 DEBM 方法來(lái)估計(jì) PD 中生物標(biāo)志物變化的順序。研究基于 PD 和 HC 患者的橫截面數(shù)據(jù)，每個(gè)患者都進(jìn)行了相關(guān)生物標(biāo)志物測(cè)試。首先，應(yīng)用高斯混合模型（GMM）擬合所有受試者的生物標(biāo)志物分布，并計(jì)算每個(gè)受試者生物標(biāo)志物異常的概率。因此，根據(jù)這些生物標(biāo)志物的概率分布構(gòu)建了特定于每個(gè)受試者的一系列事件。DEBM 中的事件被定義為疾病變得異常的生物標(biāo)志物。接下來(lái)，通過(guò)結(jié)合個(gè)體特定事件排序，獲得了顯示概率 Kendall 的 tau 距離到個(gè)體特定順序的最小總和的中心排序。此外，還建立了事件中心，以獲取事件之間的相對(duì)距離和位置。疾病進(jìn)展的時(shí)間表是通過(guò)結(jié)合中央排序和事件中心來(lái)確定的。采用100次重復(fù)的Bootstrap重采樣來(lái)評(píng)估事件中心排序和方差的不確定性。

然后，該研究使用 10 倍交叉驗(yàn)證來(lái)驗(yàn)證 DEBM。從0期到1期，為每個(gè)受試者（包括PD患者和HC）分配了一個(gè)疾病分期。所有受試者的疾病分期主要由他們的個(gè)人生物標(biāo)志物譜和他們?cè)诩膊∵M(jìn)展時(shí)間表上的位置決定，而不是由臨床診斷決定。計(jì)算曲線下面積 （AUC） 以區(qū)分 PD 組和 HC 組。該研究通過(guò)計(jì)算估計(jì)的疾病分期與帕金森病患者帕金森病臨床癥狀之間的關(guān)聯(lián)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證了該模型。

3. 結(jié)果

3.1 研究對(duì)象特征

該研究的研究對(duì)象總共包括 374 名 PD 患者和 169 名 HC。參與者的特征如表1所示。PD患者在性別（p = 0.65）、年齡（p = 0.17）或ESS評(píng)分（p = 0.95）方面無(wú)顯著差異。

3.2 生物標(biāo)志物變化的順序

DEBM估計(jì)的生物標(biāo)志物變化的中心順序和該模型的不確定性顯示在位置方差圖中（圖1A）。根據(jù)臨床知識(shí)，該研究顯示，左殼核是所選生物標(biāo)志物中最早的異常生物標(biāo)志物，其次是右殼核、腦脊液α-突觸核蛋白、右尾狀核、左尾狀核和血清NfL。該模型的不確定性相對(duì)較小，表明本研究估計(jì)的順序是可靠的。事件中心如圖1B所示，其中左殼核和右殼核的事件中心彼此靠近，左尾狀核和右尾狀核也是如此。然而，腦脊液α-突觸核蛋白和血清NfL的事件中心與其他事件中心分開(kāi)。預(yù)估事件中心的方差與PD組和HC組之間生物標(biāo)志物分布的差異相關(guān)。具有較低 p 值的生物標(biāo)志物（表 1）在估計(jì)事件中心中的方差較小。

圖1（A）PD中生物標(biāo)志物變化順序的位置方差圖。

y 軸表示生物標(biāo)志物變化的順序（從上到下）。頂部的生物標(biāo)志物是最早的事件，底部的生物標(biāo)志物是最晚的事件。位置方差圖中每個(gè)方塊的顏色強(qiáng)度表示自舉重采樣迭代中位于特定位置的生物標(biāo)志物的頻率。生物標(biāo)志物排序顯示了通過(guò)擬合所有參與者獲得的順序。（B）事件中心方差圖。它顯示了生物標(biāo)志物估計(jì)事件中心的標(biāo)準(zhǔn)誤差。所有過(guò)程均通過(guò)重復(fù) 100 次的自舉重采樣進(jìn)行測(cè)量。

3.3 驗(yàn)證

PD 和 HC 的估計(jì)疾病分期和分布總結(jié)在圖 2 中，其中 PD 和 HC 的疾病分期分布充分分離，并從 HC 增加到 PD。該分布在0期出現(xiàn)峰值，主要由HC組成。HC 主要被分配到早期階段。所有HC的分期均不高于0.6期，而PD患者集中在中晚期。鑒別PD與HC的估計(jì)疾病分期的AUC為0.98（95%置信區(qū)間（CI）0.97–0.99，p < 0.001），敏感性和特異性分別為0.95和0.92。這意味著估計(jì)的疾病分期在區(qū)分 PD 患者和 HC 方面是穩(wěn)健的。

圖2所有參與者的估計(jì)疾病分期。

上圖：直方圖顯示了 PD 和 HC 不同疾病階段的分布。下圖：箱線圖顯示了 PD 和 HC 不同疾病分期的分布。

圖3 PD患者估計(jì)的疾病分期與疾病嚴(yán)重程度之間的關(guān)聯(lián)。

（A） MDS-UPDRS I 評(píng)分（B） MDS-UPDRS II 評(píng)分（C）MDS-UPDRS III 評(píng)分（D） MDS-UPDRS總分（E） SCOPA-AUT評(píng)分（F） STAI 評(píng)分（G） ESS評(píng)分（H） UPSIT 評(píng)分（I） GDS評(píng)分（J） RBDSQ 評(píng)分（K） MoCA 評(píng)分

4. 討論

該研究首先應(yīng)用了一種有前途的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)方法（DEBM）來(lái)評(píng)估PD中幾種常見(jiàn)生物標(biāo)志物變化的順序，包括DAT成像、腦脊液α-突觸核蛋白和血清NfL。該研究的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的 DEBM 分析表明，左側(cè)殼核是這些生物標(biāo)志物中最早出現(xiàn)異常的生物標(biāo)志物，其次是右側(cè)殼核、腦脊液α-突觸核蛋白、右側(cè)尾狀核、左側(cè)尾狀核和血清 NfL。此外，通過(guò)患者分期確定的預(yù)估疾病分期在區(qū)分 PD 患者和 HC 方面具有準(zhǔn)確性，并且與 PD 患者的疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。

大量證據(jù)證實(shí)，黑質(zhì)紋狀體功能障礙主要出現(xiàn)在帕金森病的臨床前階段，當(dāng)患者被診斷為帕金森病時(shí)，黑質(zhì)中大約一半的神經(jīng)元退化。一項(xiàng)研究表明，紋狀體多巴胺能神經(jīng)元的變性在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)前 14.4 年開(kāi)始。該過(guò)程最初發(fā)生在后背殼核，然后擴(kuò)散到后腹側(cè)和前殼核，最終累及尾狀核 。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，殼核中多巴胺功能障礙的癥狀前期長(zhǎng)達(dá) 17 年，尤其是在年輕的 PD 患者中，可超過(guò) 20 年。殼核是該模型中最早變得異常的生物標(biāo)志物，這支持了先前的發(fā)現(xiàn)，即殼核總是最先對(duì)黑質(zhì)紋狀體多巴胺系統(tǒng)造成損害。此外，該研究發(fā)現(xiàn)左殼核的多巴胺能惡化發(fā)生在右殼核之前。繼發(fā)于對(duì)側(cè)半球黑質(zhì)紋狀體變性的單側(cè)運(yùn)動(dòng)癥狀是帕金森病的臨床特征。在該研究中，55.6% 的 PD 患者在癥狀發(fā)作時(shí)主要右側(cè)受累，42.5% 的患者左側(cè)受累。同時(shí)，從這項(xiàng)研究可以看出，左殼核SBR相對(duì)低于右殼核SBR，這表明左殼核的退化比右殼核更嚴(yán)重。因此，該研究假設(shè) PD 發(fā)作時(shí)受影響最大的一側(cè)和雙側(cè)殼核之間不同程度的神經(jīng)元變性可以解釋左側(cè)殼核在右側(cè)殼核之前出現(xiàn)的原因。

在這項(xiàng)研究中，數(shù)據(jù)和模型表明尾狀變性發(fā)生的時(shí)間相對(duì)較晚于殼核變性和腦脊液α-突觸核蛋白減少。這一結(jié)果為先前研究提供了數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的支持，這些研究表明，尾狀核中的多巴胺能系統(tǒng)在帕金森病發(fā)作時(shí)相對(duì)完整。應(yīng)該注意的是，在該研究的模型中，右尾狀核功能障礙先于左尾狀核功能障礙。在該研究中，左尾狀核 SBR 幾乎等于右側(cè)尾狀核 SBR。圖1B表示右尾狀由于 SBR 幾乎相似且位置接近，DEBM 的不確定性可能導(dǎo)致右側(cè)尾狀體的位置早于左側(cè)尾狀體的位置。因此，需要更大的樣本量或縱向隊(duì)列來(lái)驗(yàn)證這些結(jié)果。

異常的α-突觸核蛋白沉積是帕金森病病理學(xué)的標(biāo)志，與多種神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。在帕金森病患者中，腦脊液中α-突觸核蛋白水平降低，即使在前驅(qū)期帕金森病和早期帕金森病中也是如此。幾項(xiàng)研究表明，腦脊液中的 α-突觸核蛋白水平可能在 PD 發(fā)作前開(kāi)始下降 。人們普遍認(rèn)為，中樞和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)中異常的α-突觸核蛋白聚集發(fā)生在帕金森病典型運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)作前幾年。根據(jù) Braak 分期，α-突觸核蛋白沉積物最初出現(xiàn)在腸叢和嗅球中，然后逐漸擴(kuò)散到藍(lán)斑、黑質(zhì)、Meynert 基底核、杏仁核，最后擴(kuò)散到新皮層。然而，尚無(wú)有效的方法來(lái)確定哪些個(gè)體表現(xiàn)出α突觸核蛋白病理學(xué)，也不清楚α突觸核蛋白如何釋放到腦脊液中，以及腦脊液α突觸核蛋白何時(shí)變得異常。該研究的研究結(jié)果顯示，腦脊液α突觸核蛋白異常出現(xiàn)得相對(duì)較早，但比殼核變性晚。這項(xiàng)研究似乎與Braak分期略有不同。然而，目前尚不清楚腦脊液中α-突觸核蛋白的變化是否與Braak分期中描述的α突觸核蛋白的沉積一致。因此，開(kāi)發(fā)和應(yīng)用一種高度靈敏的檢測(cè)方法，在PD的早期階段檢測(cè)α-突觸核蛋白的變化，以驗(yàn)證當(dāng)前的資金至關(guān)重要。

本研究中血清 NfL 的晚期出現(xiàn)可能與之前兩項(xiàng)研究的結(jié)果形成某種對(duì)比。一項(xiàng)研究表明，血清中的個(gè)體內(nèi) NfL 在表型轉(zhuǎn)換期間增加，即從前驅(qū)期到臨床確定的 PD。然而，他們未能檢測(cè)到個(gè)體的NfL絕對(duì)水平與年齡匹配的對(duì)照組之間存在任何顯著差異。另一項(xiàng)研究表明，前驅(qū)期帕金森病患者和無(wú)癥狀帕金森病相關(guān)基因突變攜帶者的血清 NfL 水平高于對(duì)照組，但隨著時(shí)間的推移保持穩(wěn)定。然而，在帕金森病的早期階段，廣泛而嚴(yán)重的軸突損傷并不明顯，這與快速進(jìn)展的非典型帕金森病的軸突變性程度相反。先前的研究表明，PD 患者在發(fā)病數(shù)年后測(cè)量的 NfL 水平升高。該研究的模型估計(jì)，納入的生物標(biāo)志物中的最后一個(gè)事件是血清中NfL的增加。然而，在位置方差圖中，幾個(gè)增加的血清 NfL 分布在事件的早期位置（圖 1A）。這可能表明本研究中個(gè)體之間存在異質(zhì)性和差異。也就是說(shuō)，一些參與者早期出現(xiàn)血清NfL變化，但其他參與者則較晚發(fā)生事件。遺憾的是，由于樣本量相對(duì)較小，該研究沒(méi)有研究腦脊液中的NfL。然而，血液NfL與CSF NfL密切相關(guān)，被認(rèn)為是PD診斷和進(jìn)展的潛在生物標(biāo)志物。

該研究使用 10 倍交叉驗(yàn)證來(lái)驗(yàn)證 DEBM。值得注意的是，該研究觀察到幾乎所有的HC都處于較低的疾病階段，而PD患者則處于較高的疾病階段。然而，較少的PD患者被分配到0.8以上的疾病分期，并且疾病分期與臨床嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性較弱。結(jié)果可能歸因于參加本研究的 PD 患者的特征。該研究中的所有帕金森病患者病程較短，與病程較長(zhǎng)的患者相比，生物標(biāo)志物異常不那么嚴(yán)重。這可能導(dǎo)致估計(jì)的疾病分期被低估。此外，疾病分期僅與一些臨床癥狀相關(guān)，主要是運(yùn)動(dòng)癥狀，與大多數(shù)非運(yùn)動(dòng)癥狀無(wú)關(guān)。這可能是因?yàn)?，相?duì)于非運(yùn)動(dòng)癥狀，運(yùn)動(dòng)障礙是早期初治藥物治療患者中最常見(jiàn)和最主要的癥狀。因此，需要在縱向隊(duì)列中復(fù)制該研究的發(fā)現(xiàn)。

本研究的優(yōu)勢(shì)在于，該研究首先應(yīng)用了一種可靠的方法，DEBM，來(lái)獲得帕金森病中幾種常見(jiàn)生物標(biāo)志物的時(shí)間軌跡。然而，這項(xiàng)研究有一些局限性。首先，該研究納入了PPMI中的PD患者，這些患者主要由基線時(shí)的早期初治PD患者組成，估計(jì)的疾病分期與臨床嚴(yán)重程度之間的關(guān)聯(lián)較弱。未來(lái)，希望招募具有不同疾病分期的患者，甚至是前驅(qū)期 PD，以推斷 PD 整個(gè)病程的病理變化。其次，在這項(xiàng)研究中，該研究只選擇了六種常見(jiàn)的帕金森病生物標(biāo)志物。因此，在未來(lái)的研究中研究更多涉及各種PD病理的生物標(biāo)志物非常重要。第三，該研究的研究中還應(yīng)提及早期初治藥物PD患者誤診的可能性。然而，PPMI 中的 PD 患者在入組時(shí)臨床診斷為特發(fā)性 PD （iPD） 和 SPECT 上的突觸前多巴胺能終末缺陷。此外，對(duì)PPMI患者進(jìn)行隨訪，并在每次就診時(shí)記錄其診斷情況。為避免誤診，該研究對(duì)診斷進(jìn)行了縱向評(píng)價(jià)，不包括將主要診斷從基線改為隨訪的患者。最后，結(jié)果基于一項(xiàng)橫斷面研究，未在縱向或外部隊(duì)列中得到驗(yàn)證。通過(guò)縱向或外部隊(duì)列驗(yàn)證該研究的結(jié)果至關(guān)重要。

總之，該研究使用一種有前途的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)方法 DEBM 探索了 PD 中幾種常見(jiàn)生物標(biāo)志物變化的順序。該研究的結(jié)果表明，左殼核是所包含的生物標(biāo)志物中最早發(fā)生變化的生物標(biāo)志物。有必要使用縱向和外部數(shù)據(jù)進(jìn)一步確認(rèn)和驗(yàn)證該研究的研究結(jié)果，以便為本研究的可靠性和普遍性提供證據(jù)。