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隨著醫(yī)藥工業(yè)中質(zhì)量要求越來越高，熱分析已成為控制藥品質(zhì)量、新藥研究及新劑型開發(fā)的主要檢測方法之一。 美國、英國、日本和中國藥典均收載了熱分析方法。差示掃描量熱法（DSC）是常用的熱分析方法，在藥物熔點(diǎn)、純度、多晶型的測定、藥品溶劑化物和水份的測定、藥品的相容性和穩(wěn)定性測定等方面具有非常廣泛的應(yīng)用。藥物的多晶態(tài)是普遍存在的現(xiàn)象，即相同化學(xué)成分的物質(zhì)存在多種不同的晶態(tài)。這些晶態(tài)中只有部分晶態(tài)才具有治療作用。藥物制造、成型、包裝等工藝過程中均牽涉到升溫過程，因此藥物在不同溫度下的多晶態(tài)以及多晶態(tài)轉(zhuǎn)變研究具有特別的重要性。

本文以常見的卡馬西平為例，采用耐馳公司的差示掃描量熱儀 DSC 詳細(xì)探討了藥物的多晶態(tài)轉(zhuǎn)變行為，并通過吉布斯自由能函數(shù)討論，比較了基于實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象的動(dòng)力學(xué)表述和嚴(yán)格的熱力學(xué)表述。

 

實(shí)驗(yàn)方法

樣品名稱:

卡馬西平 (卡巴米嗪)

分子式: C15H12N2O

儀 器: NETZSCH DSC

測評依據(jù):熔點(diǎn)、焓、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和與晶型 I ，III 晶型轉(zhuǎn)變有關(guān)的摩爾熱容及穩(wěn)定性的改變

氣 氛:氮?dú)?/span>

 

DSC 測量結(jié)果

圖 1 所示的卡馬西平晶型III的第yi次加熱過程顯示該物質(zhì)在 150~170℃的溫度范圍內(nèi)有一個(gè)很寬的吸熱過程, 熱值為2.5 KJ.mol-1(10.8 J.g-1)。樣品在 191℃出現(xiàn)熔融峰, 相應(yīng)熔融焓為 23 KJ.mol-1(97 J.g-1)。第yi次掃描所得的熔融數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)值相比可得樣品物質(zhì)在加熱過程中發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變, 變?yōu)榫虸。盡管熔融焓比文獻(xiàn)值低很多, 但熔點(diǎn)揭示了兩種晶體形態(tài)上的差別。下面會(huì)進(jìn)一步解釋低熔融焓值現(xiàn)象。

這就產(chǎn)生了下列兩個(gè)問題: 為什么卡馬西平的晶型 III 在 160℃左右轉(zhuǎn)變?yōu)榫?I？據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道, 在 176℃時(shí)晶型 III才會(huì)熔解。以下是兩個(gè)可能的原因:

1） 與晶型 I 相比, 晶型 III 對熱比較敏感, 在所有溫度下不穩(wěn)定;

2） 晶型 III 在室溫下是一個(gè)穩(wěn)定的晶體 --這是作為一個(gè)固態(tài)的市售藥品的前提條件

 

在第yi次加熱中, 會(huì)達(dá)到兩種晶型穩(wěn)定性相同的溫度。當(dāng)超過所謂的熱力學(xué)轉(zhuǎn)變點(diǎn), 晶型 III 就變得不穩(wěn)定。根據(jù)熱力學(xué)原理, 晶型 III 將會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)榫?I。兩個(gè)可能的原因都可以解釋圖 1 中所觀測到的現(xiàn)象。在熱力學(xué)、動(dòng)力學(xué)與晶體現(xiàn)象基礎(chǔ)上,區(qū)分與闡明實(shí)驗(yàn)過程中的多相態(tài)關(guān)系, 如固-固、固-液、溶液-固態(tài)和固-氣相態(tài)關(guān)系是一項(xiàng)非常困難的任務(wù), 而且是不能簡單解決的。要揭示卡馬西平兩種晶型的熱力學(xué)狀態(tài), 吉布斯自由能函數(shù)或特殊的物理化學(xué)數(shù)據(jù)是必需的。

在冷卻過程中，可以從圖 1 中清晰地看出另一種可能性: 卡馬西平以無定形形式出現(xiàn)。即在第二次加熱中, 玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為 55℃, 熱容變化值為ΔCp=0.47J.g-1.K-1。圖 1 中玻璃化轉(zhuǎn)變區(qū)域放大后顯示為圖 2。無定形的卡馬西平在受熱時(shí), 在106 到 121℃的溫度范圍里重結(jié)晶, 吸熱為 14 KJ.mol-1(61 J.g-1)。該樣品在 189℃出現(xiàn)熔融峰, 顯示為晶型I的熔點(diǎn)。熔融焓為 20 KJ.mol-1(85 J.g-1)。與理論值相比, 實(shí)驗(yàn)所測得的熔融焓值較低, 即 20 KJ.mol-1而不是 26 KJ.mol-1, 可解釋為卡馬西平的不*重結(jié)晶或在一次加熱中 205℃時(shí)的分解。

 

另一個(gè)樣品, 晶型III在封閉坩堝中加熱到 200℃ (圖 3) 。其第yi次加熱的熱力學(xué)行為和圖 1 相同。熔點(diǎn)為 191℃, 熔融焓 24 KJ.mol-1(102 J.g-1)。同時(shí)檢測到液態(tài)在以 10 K min-1的速率降溫時(shí), 在 172℃自發(fā)重結(jié)晶, 結(jié)晶焓為 22 KJ.mol-1(91J.g-1)。第二次加熱沒有發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步的重結(jié)晶現(xiàn)象或固-固轉(zhuǎn)變, 僅在 190℃出現(xiàn)晶型I的熔融峰, 熔融焓 22 KJ.mol-1(95J.g-1)。由于在第二次加熱中發(fā)生玻璃化轉(zhuǎn)變, 說明樣品中含有少量無定形物質(zhì); 而且也沒有觀測到再次結(jié)晶現(xiàn)象, 這可以解釋DSC曲線中較低的熔融焓值現(xiàn)象。根據(jù)熔點(diǎn)與熔融焓可得出以下結(jié)論: 樣品加熱熔融后, 在控制降溫過程中, 只有晶型I重結(jié)晶。

 

第三個(gè)樣品第yi次加熱到 220℃, 得到了與前者相同的熱力學(xué)行為。當(dāng)以 10K min-1的速率從 220℃降溫到 20℃時(shí), 沒有觀測到重結(jié)晶現(xiàn)象。因此, 可以推斷無定形物質(zhì)的存在。第二次加熱過程中出現(xiàn)玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變肯定了這一點(diǎn) (圖 4) 。然后, 出現(xiàn)了一個(gè)溫度范圍在 90℃到 130℃的放熱重結(jié)晶過程。繼續(xù)加熱, 在 130℃至 250℃觀測到三個(gè)吸熱效應(yīng)。前兩個(gè)在 145℃與 179℃的吸熱峰可以解釋為準(zhǔn)共熔結(jié)晶二元混合物的熔融。樣品在第yi次加熱后已經(jīng)出現(xiàn)明顯的分解, 在第二次加熱中190℃以上出現(xiàn)的放熱過程更清晰地表明了這一點(diǎn)。Griesser與Szelagiewicz等人在[2]中討論了卡馬西平的熱穩(wěn)定性。根據(jù)他們的論文, 卡馬西平在 165℃以上就已觀測到分解現(xiàn)象。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)如: TG-FTIR, TG-MS, X-ray光譜, IR和色譜分析等, 對*解釋上述實(shí)驗(yàn)中的現(xiàn)象是十分必要的。

 

結(jié)論:

第yi次掃描與第二次掃描的 DSC 曲線可以表征晶型 III 的熱力學(xué)行為, 觀測到固態(tài)相轉(zhuǎn)變。要想深刻理解卡馬西平多晶型的復(fù)雜性, 需要在 DSC 測量中選用恰當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)條件與合適的樣品。DSC 方法的使用已在實(shí)驗(yàn)部分的討論中清晰闡明。晶型轉(zhuǎn)變的吉布斯自由能函數(shù)只能通過仔細(xì)地測量熔點(diǎn)與熔融焓, 才能達(dá)到一定的準(zhǔn)確度。另外, 考慮到高活性晶型(相對于穩(wěn)定晶型而言) 的不穩(wěn)定性, 以及高熔點(diǎn)有機(jī)物的化學(xué)不穩(wěn)定性, 獲得高準(zhǔn)確度的熱力學(xué)數(shù)據(jù)需要熟練的實(shí)驗(yàn)技術(shù)。