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本應(yīng)用簡報介紹了根據(jù)美國食品藥品監(jiān)督管理局 (US FDA) 的方法，使用 Agilent 8890 氣相色譜儀對沙坦類藥物進行雜質(zhì)分析。在工作流程中還使用了 Agilent 7697A 頂空進樣器和 5977 GC/MSD。分析結(jié)果與預(yù)期檢測值相符。

 

據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，25 歲以上的成年人中，有 35%–46% 的人患有高血壓[1]。這種疾病困擾著超過 10 億人口[2]。纈沙坦、氯沙坦和其他血管緊張素 II 受體阻滯劑 (ARB) 是治療高血壓的常用藥物，它們在均有銷售，并且相對便宜。ARB 的作用機制是通過抑制血管緊張素 II 與其受體的結(jié)合過程，防止血管收縮，從而有效降低血壓[3]。

 

2018 年 7 月，纈沙坦因存在污染風險，被宣布在范圍內(nèi)召回。初鑒定出的污染物為 N-亞硝基二jia胺 (NDMA)。 US FDA 發(fā)布了一項程序，用于指導(dǎo)生產(chǎn)實驗室在銷售前對纈沙坦產(chǎn)品中可能致癌的雜質(zhì)進行篩查[4]。在召回后不久又鑒定出了第二種污染物 N-亞硝基二乙胺 (NDEA)，并得到了歐洲藥品管理局的確認[5]。與 NDMA 一樣，N-亞硝基二乙胺也被列為可能的致癌物質(zhì)，并認為是沙坦類藥物常見的四唑環(huán)合成過程中生成的次級產(chǎn)物。隨著新雜質(zhì)的確認并鑒于其與四唑環(huán)的關(guān)系，將初的召回范圍擴大到了生產(chǎn)中的所有沙坦類藥物。根據(jù)歐洲藥品管理局的報告，US FDA 制定了后續(xù)的監(jiān)管程序，旨在通過使用單一方法處理以上兩種污染物。方法中所做的修改包括改變前處理溶劑以及使用不同的氣相色譜柱固定相[6]。該方法文件于 2019 年 1 月發(fā)布，其中采用配備頂空進樣的 GC/MS 對原料

 

藥和成品進行分析，并規(guī)定了 NDMA 和 NDEA 的定量限 (LOQ) 分別為 0.10 ppm 和 0.05 ppm。雖然 FDA 的程序是在 Agilent 7890A 氣相色譜系統(tǒng)上執(zhí)行的，但本應(yīng)用簡報表明，Agilent 8890 氣相色譜系統(tǒng)具有與 7890 系統(tǒng)同樣出色的性能。

 

實驗部分：純 NDMA 和 NDEA 標準品通過 MilliporeSigma (Burlington, MA, USA) 購買。FDA 指南[6] 要求使用純度不低于 99.0% 的 1-甲基-2-吡咯烷酮 (NMP)。但在所提供的條件下，如果使用更高純度的溶劑 (99.7%, MilliporeSigma)，能夠提高目標化合物與溶劑雜質(zhì)的分離度。由于該分析的適用范圍覆蓋了其他監(jiān)管機構(gòu)，因此如果在樣品前處理過程中采用純度較低的溶劑，為了實現(xiàn)更好的分離，在色譜參數(shù)方面可能會有所不同。本評估過程中包含的所有數(shù)據(jù)與 FDA 方案一致，沒有任何偏差。方法條件匯總于下表中。雖然此項工作在快速 GC 柱溫箱 (240 V) 上完成，但其并非獲得所需結(jié)果的必要條件。在頂空方法開發(fā)過程中，另一個有用的選件是頂空傳輸線附件，它能夠在不改變配置的前提下，在相同的進樣口中實現(xiàn)頂空和液體進樣功能。表 1 列出了分析中所用的消耗品。根據(jù) FDA 指南配制校準溶液，并增加了一份濃度為 1 µg/mL 的校準溶液。

 

結(jié)論： Agilent 8890 氣相色譜儀延續(xù)了進行藥品安全篩查所必需的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性。 8890 氣相色譜儀與 Agilent 7697A 頂空進樣器和 Agilent 5977 GC/MSD 配合使用時，符合 FDA 指令的要求，并且獲得的結(jié)果與沙坦類藥物中主要雜質(zhì)分析的預(yù)期檢測值相符。