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Nature發(fā)現(xiàn)破解神經(jīng)退行性疾病的密碼

時間:2024/2/29閱讀:313
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摘要:蘇黎世大學的科學家們開發(fā)了一種創(chuàng)新的神經(jīng)細胞培養(yǎng)模型,揭示了神經(jīng)變性背后的復雜機制。

蘇黎世大學的科學家們開發(fā)了一種創(chuàng)新的神經(jīng)細胞培養(yǎng)模型,揭示了神經(jīng)變性背后的復雜機制。他們的研究確定了一種錯誤的蛋白質(zhì),作為治療肌萎(空格)縮側(cè)索硬化癥(ALS)和額顳葉癡呆(FTD)的有希望的治療靶點。

神經(jīng)退行性疾病導致我們大腦中的一些神經(jīng)元死亡,根據(jù)受影響的大腦區(qū)域?qū)е虏煌陌Y狀。在肌萎(空格)縮性側(cè)索硬化癥(ALS)中,運動皮層和脊髓中的神經(jīng)元退化,導致癱瘓。另一方面,在額顳葉癡呆(FTD)中,位于大腦中與認知、語言和人格有關(guān)的部分的神經(jīng)元受到影響。


ALS和FTD都是不斷發(fā)展的疾病,仍然缺乏有效的治療方法。隨著人口老齡化,與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病,如ALS和FTD的患病率預計將增加。

盡管在中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)了一種名為TDP-43的蛋白質(zhì)的異常積累,這是絕大多數(shù)ALS和約一半的FTD患者的共同因素,但驅(qū)動神經(jīng)退行性變的潛在細胞機制在很大程度上仍然未知。

靈活,耐用,可重復性:ALS和FTD研究的理想細胞培養(yǎng)模型

在他們的研究中,蘇黎世大學定量生物醫(yī)學院的第一作者Marian Hruska-Plochan和通訊作者Magdalini Polymenidou開發(fā)了一種新的神經(jīng)細胞培養(yǎng)模型,該模型復制了神經(jīng)元中TDP-43的異常行為。利用這個模型,他們發(fā)現(xiàn)NPTX2蛋白的毒性增加,表明它是ALS和FTD的潛在治療靶點。

為了模擬神經(jīng)退化,Marian Hruska-Plochan開發(fā)了一種新的細胞培養(yǎng)模型,稱為“iNets",來源于人類誘導多能干細胞。這些細胞起源于皮膚細胞,并在實驗室中被重新編程到非常早期的未分化階段,作為發(fā)展許多不同的,期望的細胞類型的來源。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是由相互連接的神經(jīng)元和它們的支持細胞組成的網(wǎng)絡(luò),這些細胞在培養(yǎng)皿中生長成多層。


這種培養(yǎng)持續(xù)的時間特別長——長達一年——而且很容易繁殖。“老化的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的健壯性使我們能夠進行原本不可能進行的實驗,"Hruska-Plochan說?!霸撃P偷撵`活性使其適用于各種實驗方法。"作為一個恰當?shù)睦?,iNets細胞培養(yǎng)為研究TDP-43功能障礙到神經(jīng)退行性變的進展提供了理想的模型。

蛋白質(zhì)功能障礙如何導致神經(jīng)退行性變

利用inet模型,研究人員發(fā)現(xiàn)了NPTX2的毒性積累,這是一種通常由神經(jīng)元通過突觸分泌的蛋白質(zhì),是TDP-43行為不當和神經(jīng)元死亡之間缺失的一環(huán)。為了驗證他們的假設(shè),他們檢查了已故ALS和FTD患者的腦組織,確實發(fā)現(xiàn),同樣在患者中,NPTX2積聚在含有異常TDP-43的細胞中。這意味著iNets培養(yǎng)模型準確地預測了ALS和FTD患者的病理。

在inet模型的其他實驗中,研究人員測試了NPTX2是否可以成為治療ALS和FTD的藥物設(shè)計的靶點。該團隊設(shè)計了一個設(shè)置,當神經(jīng)元遭受TDP-43行為不當時,他們降低了NPTX2的水平。他們發(fā)現(xiàn),保持低水平的NPTX2可以抵消iNets神經(jīng)元的神經(jīng)變性。因此,減少NPTX2蛋白含量的藥物有可能成為阻止ALS和FTD患者神經(jīng)退行性變的治療策略。

Magdalini Polymenidou看到了這一發(fā)現(xiàn)的巨大希望:“在將其應(yīng)用于患者之前,我們還有很長的路要走,但NPTX2的發(fā)現(xiàn)給了我們一個明確的目標,即開發(fā)一種針對疾病核心的治療方法,"她說。她補充說:“結(jié)合其他研究小組最近確定的另外兩個靶點,可以想象,抗nptx2藥物可能在未來成為ALS和FTD聯(lián)合治療的關(guān)鍵組成部分。"

參考資料

[1] A model of human neural networks reveals NPTX2 pathology in ALS and FTLD



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