摘要：新發(fā)現(xiàn)可能會為類風濕關節(jié)炎、狼瘡和其他炎癥性疾病提供更好的治療方法。
研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，我們細胞的動力之源——線粒體如果"泄漏 "，是如何驅動紅斑狼瘡和類風濕性關節(jié)炎等疾病的有害炎癥的?？茖W家們也許能夠利用這些發(fā)現(xiàn)來開發(fā)更好的治療這些疾病的方法，提高我們抵抗病毒的能力，甚至延緩衰老。
這項新發(fā)現(xiàn)揭示了遺傳物質是如何從被稱為線粒體的細胞電池中逃逸出來，并促使身體啟動破壞性免疫反應的。通過開發(fā)針對這一過程的治療方法，醫(yī)生可能有一天能夠阻止有害的炎癥，防止它對我們身體造成傷害。
圖1 線粒體DNA復制應激觸發(fā)類核處置的促炎內體途徑
SIFI復合物在神經(jīng)退行性變中的作用
“當線粒體不能正確地復制它們的遺傳物質時，它們會試圖消除它。然而，如果這種情況發(fā)生得太頻繁，細胞不能處理掉所有的這些物質，就會引起炎癥，而過多的炎癥會導致疾病，包括自身免疫性疾病和慢性疾病，現(xiàn)在我們開始了解這種炎癥是如何開始的，我們可能能夠阻止這一過程，最終目標是限制炎癥和治療疾病。"弗吉尼亞大學醫(yī)學院的研究員Laura E. Newman博士說。
為炎癥提供動力
線粒體有自己的一套遺傳物質，與作為我們細胞操作指令的DNA分開?？茖W家們已經(jīng)知道，這種線粒體DNA (mtDNA)可以逃逸到我們的細胞中并引起炎癥。但直到現(xiàn)在，究竟是什么導致了這一現(xiàn)象一直是個謎。
索爾克研究所Gerald Shadel博士說:“我們知道m(xù)tDNA正在從線粒體中逃逸，但如何逃逸還不清楚。利用成像和細胞生物學方法，我們能夠追蹤mtDNA從線粒體中移出的途徑的步驟，我們現(xiàn)在可以嘗試通過治療干預來預防由此產(chǎn)生的炎癥。"
Shadel和Newman（當時是Shadel實驗室的博士后研究員），利用復雜的成像技術來確定泄漏的線粒體內部發(fā)生了什么。他們發(fā)現(xiàn)，泄漏是由mtDNA復制中的故障引發(fā)的。這引起了蛋白質團塊的積累，引起了類核。
為了解決這個問題，含有有缺陷線粒體的細胞開始將多余的類核輸出到細胞垃圾桶中。但是科學家們發(fā)現(xiàn)，被稱為核內體（endosomes）的垃圾桶可能會被大量的碎片淹沒。這些負擔過重的核內體通過向細胞釋放mtDNA做出反應——簡而言之，垃圾桶溢出。
圖2 TFAM結合的類核存在于TFAM敲除和HSV-1 UL12.5擴增細胞的線粒體外
“當我們看到mtDNA離開線粒體后位于一個神秘的膜結構中時，我們取得了巨大的突破。在組裝了所有的拼圖后，我們意識到這個結構是一個核內體，這一發(fā)現(xiàn)最終使我們意識到mtDNA正在被處理，在這個過程中，一些mtDNA泄露了出來。"
科學家們確定，細胞對這些有害廢物的反應是將類核標記為外來DNA，就像病毒一樣，并啟動免疫反應，導致有害的炎癥。
“使用我們尖(空)端的成像工具來探測線粒體動力學和mtDNA釋放，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種全新的mtDNA釋放機制，我們迫不及待地想問很多后續(xù)問題，比如細胞器之間的其他相互作用如何控制先天免疫途徑，不同的細胞類型如何釋放mtDNA，以及我們如何靶向這種新途徑來減少疾病和衰老期間的炎癥。"
Newman在弗吉尼亞大學醫(yī)學院細胞生物系的新職位上繼續(xù)尋找這些答案。她說:“我們想了解這個過程被激活的生理和疾病背景。"“例如，許多病毒在感染過程中攻擊線粒體，所以我們將測試線粒體是否故意使用這一途徑來對入侵的病毒發(fā)出警報，以及過度依賴這一途徑來抵抗感染是否會在以后引發(fā)慢性疾病。"
參考資料
[1] Mitochondrial DNA replication stress triggers a pro-inflammatory endosomal pathway of nucleoid disposal
