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mRNA 疫苗的前景

信使核糖核酸 (mRNA) 疫苗有望比傳統(tǒng)的減毒活病原體疫苗和亞單位疫苗更有效、更安全。它們也比 DNA 疫苗更容易開發(fā)并且可能更安全，DNA 疫苗摻入細(xì)胞遺傳物質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)非常低但確實(shí)存在。

為了使 mRNA 疫苗有效，必須將寡核苷酸輸送到胞質(zhì)溶膠中。長期以來，這一直是一個(gè)問題，因?yàn)槁懵兜?mRNA 會(huì)被無處不在的核糖核酸酶迅速降解。在多年來出現(xiàn)的眾多解決方案中，尤其是非病毒載體和脂質(zhì)納米顆粒 (LNP) 似乎是最有前途的。 BioNTech/Pfizer 和 Moderna xin冠 疫苗是很早獲準(zhǔn)用于人類的 mRNA 疫苗，該疫苗利用了 LNP 載體技術(shù)。

用于 mRNA 疫苗的 LNP 設(shè)計(jì)

適當(dāng)設(shè)計(jì)的 LNP 應(yīng)結(jié)合并封裝 mRNA，從而保護(hù)其免受核糖核酸酶的侵害。囊泡必須靶向帶負(fù)電荷的細(xì)胞膜，進(jìn)行內(nèi)吞作用，然后將包埋的寡核苷酸從核內(nèi)體卸載到胞質(zhì)溶膠中，使 mRNA 可用于翻譯（見圖 1）。在  xin冠 疫苗中，LNP 包含四種不同的成分：可電離的陽離子脂質(zhì)、中性磷脂、PEG 結(jié)合脂質(zhì)和膽固醇。磷脂和膽固醇被納入 LNPs 以幫助穩(wěn)定囊泡結(jié)構(gòu)。磷脂還可以通過磷酸基團(tuán)的負(fù)電荷或通過使核內(nèi)體從層狀相轉(zhuǎn)變?yōu)榱较鄟泶龠M(jìn)核內(nèi)體的破壞。膽固醇對(duì)于細(xì)胞轉(zhuǎn)染是需要的。添加 PEG 脂質(zhì)以控制粒徑并防止儲(chǔ)存時(shí)聚集。

LNP 可能含有佐劑，或者它們本身可能具有佐劑作用。許多脂質(zhì)激活免疫系統(tǒng)并誘導(dǎo)短暫的局部炎癥，這是疫苗效力所必需的。囊泡的表面可以用增加 LNP 對(duì)某些細(xì)胞類型的親和力的分子“裝飾"：例如，碳水化合物促進(jìn)通過特定受體與樹突細(xì)胞結(jié)合。

當(dāng)前 mRNA 疫苗的一個(gè)重要但尚未解決的問題是它們的儲(chǔ)存穩(wěn)定性。目前需要低溫來保持 mRNA 的完整性。非常需要疫苗在 2–8 °C 下的穩(wěn)定性。 mRNA 暴露于水似乎是 RNA 不穩(wěn)定的主要原因。陽離子脂質(zhì)與帶負(fù)電荷的 mRNA 的相互作用可能通過保護(hù)寡核苷酸免受水和調(diào)節(jié)納米顆粒內(nèi)部的 pH 值而對(duì)寡核苷酸產(chǎn)生穩(wěn)定作用。

由于 LNPs 在 mRNA 疫苗開發(fā)中的巨大前景，近年來對(duì)新型脂質(zhì)和類脂質(zhì)材料的研究大大加強(qiáng)。改進(jìn)的脂質(zhì)、衍生脂質(zhì)和類脂已被開發(fā)并用于構(gòu)建最能執(zhí)行有效 mRNA 載體的許多功能的 NLP。通過結(jié)構(gòu)修飾、非天然脂肪酸的引入、聚乙二醇化或使用各種脂肪酸的定制組合來定制脂質(zhì)特性是將其適用于特定應(yīng)用的重要工具。