迄今為止，人們對(duì)胎兒免疫系統(tǒng)的發(fā)育以及妊娠期間女性免疫系統(tǒng)的變化在很大程度上是未知的。zui近人們發(fā)現(xiàn)人胎兒免疫系統(tǒng)在妊娠中期就發(fā)揮作用，而且胚胎自身能夠產(chǎn)生抗流感疫苗抗體。另外，在正常妊娠模式下，母體免疫系統(tǒng)的變化有一個(gè)可預(yù)測(cè)的生物鐘！

首先來(lái)了解下胎兒免疫系統(tǒng)的發(fā)育： 

一般認(rèn)為胎兒通過(guò)胎盤(pán)，從母體處獲得長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月的抗體供應(yīng)，為其抵抗充滿敏感誘發(fā)顆粒和病毒的外部世界進(jìn)行武裝。新的研究結(jié)果提示發(fā)育過(guò)程中的胎兒能夠?qū)?lái)自母體的流感疫苗進(jìn)行特異免疫反應(yīng)，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)有助于結(jié)束圍繞胚胎免疫系統(tǒng)復(fù)雜性的爭(zhēng)論。胚胎含有多種免疫細(xì)胞，大多數(shù)免疫學(xué)家認(rèn)為這些細(xì)胞還不成熟，不能以特性的誘發(fā)敏感的分子或抗原為靶標(biāo)產(chǎn)生抗體，免疫學(xué)家推測(cè)胚胎只能夠依賴于母體免疫系統(tǒng)的抗原特異反應(yīng)，對(duì)感染發(fā)動(dòng)普通進(jìn)攻。然而，哥倫比亞大學(xué)過(guò)敏癥學(xué)家和免疫學(xué)家Rachel Miller相信，胚胎免疫系統(tǒng)比研究人員想象的要的多。Miller與其同事征集了126名妊娠期間接受過(guò)禽流感疫苗注射的126名孕婦為志愿者。這些婦女生產(chǎn)時(shí)，Miller采集每位新生兒的臍帶血樣本，共得到70個(gè)可用樣本，并利用一種從未在臍帶血中應(yīng)用的技術(shù)在細(xì)胞水平觀察免疫反應(yīng)。他們一個(gè)細(xì)胞一個(gè)細(xì)胞地鑒別，是否胚胎在對(duì)流感疫苗的反應(yīng)中產(chǎn)生特定抗體。他們發(fā)現(xiàn)40％的樣本含有抗體特異性T和B免疫細(xì)胞和抗體。Miller說(shuō)，還不清楚的是為何只有某些胚胎呈現(xiàn)了免疫反應(yīng)，但她說(shuō)值得注意的是存在流感特異抗體，一些是體積過(guò)大無(wú)法從母體通過(guò)胎盤(pán)到達(dá)胎兒的IgM抗體，這意味著它們無(wú)疑是胎兒產(chǎn)生的。胎兒的免疫系統(tǒng)的確能夠?qū)Ω腥具M(jìn)行反應(yīng)！

在另一項(xiàng)較新的研究中，來(lái)自中國(guó)、新加坡、奧地利、英國(guó)和德國(guó)的研究人員揭示出被稱作樹(shù)突細(xì)胞的抗原呈遞細(xì)胞在懷孕第二個(gè)三個(gè)月（second trimester）的早期在人胎兒中出現(xiàn)。他們發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞發(fā)揮的作用可能是抑制對(duì)來(lái)自媽媽的細(xì)胞作出的免疫反應(yīng)。美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校艾滋病研究員Mike McCune說(shuō)，這項(xiàng)研究“加深了我們對(duì)人免疫系統(tǒng)在子宮中發(fā)育方式的理解”。在這項(xiàng)研究中，新加坡科技研究局免疫學(xué)研究員Florent Ginhoux與杜克-新加坡國(guó)立大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)生Jerry Chan合作開(kāi)展研究。他們利用實(shí)驗(yàn)性基因療法和細(xì)胞療法治療子宮中的疾病。Ginhoux說(shuō)，“在子宮中進(jìn)行治療所面臨的主要困難和障礙之一就是胎兒可能產(chǎn)生免疫排斥。我們需要通過(guò)尋找胎兒免疫系統(tǒng)何時(shí)發(fā)育成熟來(lái)發(fā)現(xiàn)一種窗口期。”Ginhoux、Chan及其同事們收集了胎齡在12周和22周（從媽媽的zui后一次月經(jīng)日期算起）之間的胎兒組織，篩選并且描述了胎兒免疫細(xì)胞。他們預(yù)計(jì)免疫系統(tǒng)發(fā)育成熟較晚地發(fā)生，這將會(huì)允許Chan較早地介入，從而避免免疫排斥。但是Ginhoux說(shuō)，令人吃驚的是，“這種免疫系統(tǒng)是非常非常早地開(kāi)始建立的”。毀三觀啊，有木有？

這些研究人員發(fā)現(xiàn)在胎齡13周時(shí)，樹(shù)突細(xì)胞存在于胎兒的皮膚、脾臟、胸腺和肺部中。他們?cè)隗w外證實(shí)胎兒樹(shù)突細(xì)胞正如成年人樹(shù)突細(xì)胞那樣通過(guò)激活T細(xì)胞而能夠?qū)?lái)自細(xì)菌或病毒的抗原作出反應(yīng)。不過(guò)，當(dāng)這些研究人員將胎兒樹(shù)突細(xì)胞與具有不同基因組的成年人細(xì)胞一起培養(yǎng)時(shí)，它們誘導(dǎo)參與免疫耐受的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞產(chǎn)生。這一結(jié)果表明胎兒樹(shù)突細(xì)胞可能抑制胎兒對(duì)來(lái)自其媽媽的細(xì)胞作出的免疫反應(yīng)。在類似的培養(yǎng)條件下，成年人樹(shù)突細(xì)胞誘導(dǎo)更少的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和更多的殺傷性T細(xì)胞產(chǎn)生。當(dāng)這些研究人員將胎兒樹(shù)突細(xì)胞和成年人樹(shù)突細(xì)胞一起培養(yǎng)時(shí)，這些胎兒樹(shù)突細(xì)胞抑制成年人樹(shù)突細(xì)胞誘導(dǎo)殺傷性T細(xì)胞產(chǎn)生的能力。

McCune說(shuō)，“人們?cè)絹?lái)越了解到胎兒免疫系統(tǒng)并非與之前所認(rèn)為的那樣是不成熟的或者非功能性的。相反，它實(shí)際上是非常有功能的，但是非常不同于在成年人中發(fā)現(xiàn)的那樣。”

盡管這些研究人員在胎兒樹(shù)突細(xì)胞和成年人樹(shù)突細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)類似的全局基因表達(dá)譜，但是他們也鑒定出在與T細(xì)胞訓(xùn)練、免疫抑制等相關(guān)的通路中存在差異表達(dá)的基因。他們將這種免疫抑制能力歸因于精氨酸酶-2（Arg2）。Arg2在胎兒樹(shù)突細(xì)胞但不在成年人樹(shù)突細(xì)胞中大量存在。他們證實(shí)Arg2干擾成年人T細(xì)胞和胎兒T細(xì)胞產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子TNF-α的能力。TNF-α在T細(xì)胞激活中發(fā)揮著作用。Ginhoux和同事們想要進(jìn)一步研究這些功能性差異。他猜測(cè)在發(fā)育中的胎兒內(nèi)，所有的免疫細(xì)胞類型促進(jìn)免疫抑制和免疫穩(wěn)態(tài)（immune homeostasis）。Ginhoux說(shuō)，“我們的目標(biāo)是獲得胎兒免疫系統(tǒng)的單細(xì)胞圖譜。我們想要繪制整個(gè)免疫系統(tǒng)在不同的發(fā)育階段的細(xì)胞圖譜，從而給學(xué)術(shù)界提供胎兒免疫系統(tǒng)在早期、中期和晚期的完整圖譜。”

這項(xiàng)研究的潛在應(yīng)用是有前景的。McCune解釋道，更好地了解胎兒免疫耐受可能有助避免妊娠并發(fā)癥，如流產(chǎn)和妊娠糖尿病，同時(shí)這會(huì)對(duì)治療自身免疫疾病和避免細(xì)胞療法中產(chǎn)生的免疫排斥提供深入的了解。

現(xiàn)在再來(lái)了解下，媽媽們?cè)趹言衅陂g免疫系統(tǒng)會(huì)發(fā)生怎樣的變化：

zui近科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，妊娠期間女性免疫系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)變化是一個(gè)高度協(xié)調(diào)的過(guò)程。這是科學(xué)家們對(duì)懷孕期女性免疫系統(tǒng)變化的描述。“妊娠是一個(gè)*的免疫狀態(tài)，我們發(fā)現(xiàn)在正常妊娠模式下，免疫系統(tǒng)的變化是一個(gè)可預(yù)測(cè)的生物鐘，”麻醉學(xué)、圍手術(shù)期和疼痛醫(yī)學(xué)副教授Brice Gaudilliere博士說(shuō)。

醫(yī)生們?cè)缇椭涝袐D的免疫系統(tǒng)會(huì)重新調(diào)整以適應(yīng)胎兒，防止胎兒被身體排斥。但從未有人從整體上調(diào)查過(guò)這些變化，以及在妊娠時(shí)間軸上這些變化是否有規(guī)律可循?？赡苡腥擞X(jué)得這類研究沒(méi)有什么應(yīng)用前景，其實(shí)不然，意義重大哦——“我們希望能通過(guò)孕期免疫鐘的快慢來(lái)預(yù)測(cè)是否有早產(chǎn)的可能，”Gaudilliere說(shuō)。

我國(guó)定義妊娠滿28周至37周前胎兒娩出稱為早產(chǎn)。在所有妊娠并發(fā)癥中嬰兒早產(chǎn)發(fā)生率zui高，約為5-12%。但時(shí)至今日，醫(yī)生仍缺乏可靠的方法來(lái)預(yù)測(cè)早產(chǎn)。Stanford等其他機(jī)構(gòu)的先前研究表明，炎癥性免疫反應(yīng)可能會(huì)觸發(fā)早期分娩。如果科學(xué)家能確定一種早產(chǎn)免疫標(biāo)志，就能設(shè)計(jì)方法進(jìn)行血液篩查。這項(xiàng)研究收集了18名足月妊娠婦女四個(gè)不同階段的血液樣本：3管來(lái)自妊娠期，1管來(lái)自分娩后6周。另外再取10名足月妊娠婦女的血液樣本作為結(jié)果驗(yàn)證。

研究人員采用了Stanford開(kāi)發(fā)的技術(shù)，同時(shí)測(cè)定血液樣本中每個(gè)免疫細(xì)胞的50種特性。考慮到免疫細(xì)胞的類型和每個(gè)細(xì)胞中zui活躍的信號(hào)通路，來(lái)確定細(xì)胞被模擬病毒和細(xì)菌化合物激活的方式。他們引用了*的統(tǒng)計(jì)建模技術(shù)，詳細(xì)地描述了整個(gè)妊娠過(guò)程中的免疫系統(tǒng)變化。“該算法能告訴我們特異性的不同免疫細(xì)胞正在經(jīng)歷什么，”Gaudilliere說(shuō)。

該模型將孕齡作為一個(gè)連續(xù)變量，同時(shí)結(jié)合現(xiàn)有的非妊娠免疫細(xì)胞行為科學(xué)文獻(xiàn)來(lái)確定檢測(cè)結(jié)果的重要性。“如果有幾個(gè)模型是等效的，我們更傾向關(guān)注zui符合已知免疫學(xué)知識(shí)的模型，”Aghaeepour說(shuō)。

在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)自然殺傷細(xì)胞和中性粒細(xì)胞在懷孕期間活性增強(qiáng)，CD4+細(xì)胞的STAT5信號(hào)通路者活性水平高，并且在整個(gè)妊娠期的逐漸激活具準(zhǔn)確的時(shí)間表。STAT5信號(hào)通路參與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化，耐人尋味的是，之前的動(dòng)物研究表明，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞對(duì)妊娠維持非常重要。

下一步研究計(jì)劃將針對(duì)早產(chǎn)嬰兒血液樣本，追尋嬰兒免疫功能軌跡。“我們特別期待更進(jìn)一步地理解極早期和極晚期妊娠，繼續(xù)尋找分娩相關(guān)開(kāi)關(guān)，偏離正常范圍就能指示出可能出現(xiàn)的zui嚴(yán)重的病理情況，”Gaudilliere說(shuō)。“免疫系統(tǒng)并不是獨(dú)立的，我們現(xiàn)在對(duì)母親生物學(xué)的其他方面也很感興趣，比如遺傳、代謝、體內(nèi)微生物群落和懷孕生物鐘的關(guān)系。”這項(xiàng)工作是Stanford醫(yī)學(xué)院專注醫(yī)療的一個(gè)例子，其目的是預(yù)測(cè)和預(yù)防并準(zhǔn)確地治療疾病。

看來(lái)以前普遍認(rèn)為的孕媽媽的免疫力降低也不盡然，對(duì)于懷孕這個(gè)人體zui神奇的過(guò)程以及人類在媽媽肚子里的強(qiáng)大威力大家都需要進(jìn)一步的加深了解。