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開發(fā)1種以氣密針式頂空測定藥品中溶劑殘留，根據(jù)不同的藥品劑型測定溶劑殘留。對于藥典中要求測定溶劑殘留的藥品，多采用六通閥-定量環(huán)式頂空分析，本方法采用氣密針式頂空對其進(jìn)行分析，測得結(jié)果準(zhǔn)確，重現(xiàn)性好，適用于藥品中溶劑殘留的分析。

引言

由于藥品在生產(chǎn)儲存過程中經(jīng)常會引入各種殘留溶劑，為了保證藥品的質(zhì)量和用藥安全，對原料藥及藥品輔料在生產(chǎn)中溶劑殘留的控制尤為重要。2010版中國藥典二部附錄中殘留溶劑測定法的指導(dǎo)原則主要采用頂空氣相色譜法，同時測定幾種有機(jī)溶劑。針對不同的藥品溶解性不同，本方法主要采用兩種分析方法將常見溶劑殘留分兩類進(jìn)行分析測定。結(jié)果準(zhǔn)確可靠，重現(xiàn)性好。

標(biāo)準(zhǔn)溶液的制備

兩組溶劑配制濃度如下表，其中難溶于水的溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，易溶于水的則以水為溶劑。低濃度1.33-7.10mg/mL，高濃度：79.8-473.33mg/mL的校準(zhǔn)儲備溶液，逐級稀釋至以下濃度。

樣品制備

準(zhǔn)確量取藥品0.5g置于20mL頂空瓶中，加入5mL水或3mLN,N-二甲基甲酰胺，振搖使溶解其中以水溶解的藥品中加入0.5g氯化鈉密封，作為供試品溶液待測。

氣相色譜條件

儀器條件見表 1。

結(jié)果與討論

頂空條件的優(yōu)化

根據(jù)不同藥品溶解性不同，本實驗選取了水及N,N-二甲基甲酰胺做為溶劑,因此頂空溫度不易過高，因此選擇60℃做為頂空的平衡溫度，在該平衡溫度下,各色譜峰響應(yīng)值在15min均達(dá)到大值，即此時頂空的氣-液兩相已基本達(dá)到平衡，這里平衡時間不宜過長，如果過長，可能引起頂空瓶的氣密性變差，導(dǎo)致定量的準(zhǔn)確性降低，時間過短又可能導(dǎo)致靈敏度差。由此，本實驗中選擇15min做為頂空平衡時間。對于本實驗采用氣密針式頂空，實驗中將氣體進(jìn)樣針溫度設(shè)置為90℃，在該溫度下可保證樣品不在進(jìn)樣針處冷凝，有效保證進(jìn)樣量的完整性。

色譜柱的選擇

對于溶劑殘留色譜柱，根據(jù)所分析物質(zhì)不同可選擇TG-5，TG-1，TG-wax，TG-624等均可分析，對于有些樣品中存在干擾峰的不同來選擇色譜柱。另外對于苯系物的分離，如要對二甲苯類分別定量的方法則要選擇極性的聚乙二醇類型柱子，而對于要求分離較多物質(zhì)的方法推薦采用TG-624色譜柱。本方法中根據(jù)不同溶解性藥品，將所有溶劑殘留分為兩類，一類為可溶于水的圖1，一類為難溶于水的圖2。如下圖為21種溶劑殘留的色譜圖3。

線性、檢出限及 RSD

配制濃度水平：level1-5水平的校準(zhǔn)溶液，采用上述方法分別進(jìn)樣分析，考察各組分在該濃度范圍內(nèi)的線性。實驗結(jié)果表明21種組分在該范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，線性相關(guān)系數(shù)均大于0.99（見表4）。

對藥品添加混合標(biāo)準(zhǔn)溶液（加標(biāo)濃度水平level1、level2），考察21種溶劑殘留的加標(biāo)回收情況。實驗結(jié)果表明各組分的加標(biāo)回收率均在83-100%之間，符合日常分析檢測的要求。對level1、level2加標(biāo)水平平行測定6次，平均RSD值在2.4-8.7%，符合穩(wěn)定性要求。同時以三倍信噪比計算各組分檢出限，各組分檢出限在0.2-14μg/mL之間。

實際樣品測試

利用建立的分析方法，測試某未知藥品。實驗結(jié)果表明：本方法能夠測定藥品中的溶劑殘留，另外對于某些藥品含有基質(zhì)較復(fù)雜，建議將后程序升溫的溫度選擇在較高水平，以保證沒有對色譜柱的污染。