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一氧化氮（NO）信號(hào)通路研究
一氧化氮合酶（NOS）抑制劑
研究背景：
一氧化氮（NO）是自分泌和旁分泌的信號(hào)通路分子，可以擴(kuò)散進(jìn)入生物膜。發(fā)揮作用時(shí)間很短（幾秒鐘），主要的生理功能是促進(jìn)血管動(dòng)態(tài)平衡。它能夠抑制平滑肌收縮生長(zhǎng)，阻止血小板凝聚以及防止白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞粘附。另外它還參與免疫防御系統(tǒng)，神經(jīng)傳遞，血管生成等過(guò)程。NO的下游靶標(biāo)包括鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶和NF-κB，前者可以提高cGMP水平，后者在iNOS基因表達(dá)作為重要的轉(zhuǎn)錄因子。體內(nèi)NO水平和信號(hào)失調(diào)常發(fā)生于某些疾病狀態(tài)。糖尿病病人具有低于的NO水平，動(dòng)脈粥樣硬化常常會(huì)導(dǎo)致NO信號(hào)通路受損。因此對(duì)NO信號(hào)通路的研究意義。
NO信號(hào)通路與NOS合酶：
一氧化氮（NO）是由一氧化氮合酶（NOS）氧化L-精氨酸產(chǎn)生的，由于NO半衰期非常短（約5s），為此大多數(shù)對(duì)NO功能的研究都是以NOS活性的調(diào)控為基礎(chǔ)。開(kāi)發(fā)以NOS為靶標(biāo)的抑制劑不僅能很好的闡明NO信號(hào)通路作用機(jī)制，也是開(kāi)發(fā)NO引起的疾病治療藥物的重要思路。
? 總NOS（一氧化氮合酶）抑制劑
表1 總NOS（一氧化氮合酶）抑制劑
貨號(hào) | 產(chǎn)品名稱 | 作用靶點(diǎn) | 規(guī)格 | 目錄價(jià) |
475886 | L-NMMA | NOS | 25 mg | 1130 元 |
| Description：細(xì)胞滲透性、L-精氨酸模擬物，競(jìng)爭(zhēng)性抑制三種一氧化氮合酶的亞型(eNOS ，Ki = 700 nM; iNOS ，Ki = 3.9 µM; nNOS， Ki = 650 nM)。豚鼠肺動(dòng)脈中抑制組織胺和乙酰膽堿誘導(dǎo)的去甲腎上腺素收縮的放松。 | |||
目前發(fā)現(xiàn)參與NO正常生理或病理過(guò)程的有三種類型的NOS，分別是：nNOS (neuronal/Type I/NOS-1/bNOS)，eNOS (endothelial/Type III/NOS-3)和iNOS (inducible/Type II/NOS-2)。
? nNOS（神經(jīng)一氧化氮合酶）抑制劑
nNOS，與iNOS和eNOS一起催化L-精氨酸和分子氧產(chǎn)生NO和L-瓜氨酸。體內(nèi)鈣離子濃度超過(guò)100 nm可激活酶活性，酶的催化反應(yīng)需要輔助因子四氫生物喋呤（H4B）、黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）、黃素單核苷酸(FMN)和NADPH的參與。
nNOS的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制非常復(fù)雜，nNOS基因通過(guò)可變啟動(dòng)子、選擇性剪切、盒式插入/缺失、3'-UTR 切割位點(diǎn)的變化和聚腺苷酸化等方式產(chǎn)生多種mRNA轉(zhuǎn)錄子，進(jìn)而引起氨基酸序列的變化，從而翻譯產(chǎn)生不同結(jié)構(gòu)和功能特征的nNOS亞型。
nNOS參與一系列的生理和病理過(guò)程，包括神經(jīng)傳遞、神經(jīng)毒性、骨骼肌收縮、性功能、體液內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)和動(dòng)脈粥樣硬化。nNOS廣泛表達(dá)于各種組織中，人類編碼nNOS的基因位于染色體12q14.。
表2 nNOS（神經(jīng)一氧化氮合酶）抑制劑
貨號(hào) | 產(chǎn)品名稱 | 作用靶點(diǎn) | 規(guī)格 | 目錄價(jià) |
483400 | 7-Nitroindazole（7-NI） | nNOS | 100 mg | 1387 元 |
| Description：細(xì)胞滲透性、可逆的NOS競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，選擇性抑制bNOS (IC50 = 710 nM)和iNOS (IC50 = 20 µM)。也能抑制牛eNOS(IC50 = 800 nM).結(jié)合到NOS的紅素（heme）基團(tuán)。 | |||
3319 | ARL 17477 dihydrochloride | nNOS | 10 mg | 1680 元 |
| Description：nNOS的選擇性抑制劑(nNOS 和eNOS的IC50 分別是1和17 μM).降低大鼠中動(dòng)脈(MCA)閉栓塞模型中的缺血性細(xì)胞損傷。與受體拮抗劑NMDA或AMPA聯(lián)用表現(xiàn)出協(xié)同性神經(jīng)保護(hù)作用。 | |||
1200 | Nω-Propyl-L-arginine hydrochloride | nNOS | 10 mg | 2160 元 |
| Description：也稱為N-PLA，HCl，nNOS 的高度選擇性和強(qiáng)效抑制劑(Ki = 57 nM)。表現(xiàn)出比iNOS和eNOS高3158倍和149倍的選擇性抑制作用。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)引起血壓過(guò)低。 | |||
![ARL 17477 dihydrochloride C20H20ClN3S.2HCl [180983-17-9]](http://cache1.bioon.com.cn/ewebeditor/uploadfile/201110/20111003232649442.gif)
![Nw-Propyl-L-arginine hydrochloride C9H20N4O2.HCl [137361-05-8]](http://cache1.bioon.com.cn/ewebeditor/uploadfile/201110/20111003232649920.gif)
? eNOS（內(nèi)皮型一氧化氮合酶）抑制劑
eNOS，與iNOS和nNOS一起催化L-精氨酸和分子氧產(chǎn)生NO和L-瓜氨酸。體內(nèi)鈣離子濃度超過(guò)100 nm可激活酶活性，酶的催化反應(yīng)需要輔助因子四氫生物喋呤（H4B）、黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）、黃素單核苷酸(FMN)和NADPH的參與。
eNOS的表達(dá)調(diào)控與共翻譯/翻譯后脂質(zhì)體修飾，Akt/PKB、PKA、AMPK蛋白的磷酸化和蛋白-蛋白作用密切聯(lián)系。高爾基體內(nèi)的Hsp90和Cav-1，質(zhì)膜上的NOSIP和NOSTRIN調(diào)節(jié)陰性蛋白-蛋白作用，而發(fā)動(dòng)蛋白, 膜孔蛋白和可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶陽(yáng)性調(diào)節(jié)eNOS活性。
eNOS 是極其重要的心血管動(dòng)態(tài)平衡的調(diào)節(jié)劑，可以調(diào)節(jié)血管的直徑，維持脈管系統(tǒng)的抗增殖和抗凋亡環(huán)境。人類編碼eNOS的基因位于染色體7q36。
表 3 eNOS（內(nèi)皮型一氧化氮合酶）抑制劑
貨號(hào) | 產(chǎn)品名稱 | 作用靶點(diǎn) | 規(guī)格 | 目錄價(jià) |
400600 | L-NIO, 2HCl | eNOS | 20 mg | 1552元 |
體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：√ | Description：細(xì)胞滲透性、比其它精氨酸模擬物如L-NAME、L-NMMA活性更強(qiáng)的eNOS抑制劑 （IC50 = 500 nM）。抑制乙酰膽堿誘導(dǎo)的大鼠主動(dòng)脈環(huán)放松，引起大鼠平均動(dòng)脈血壓的劑量依賴性增加現(xiàn)象(EC50 = 19.5 mg/kg)。 | |||
483125 | L-NAME, HCl | eNOS | 100 mg | 558元 |
體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：√ | Description：細(xì)胞滲透性、可溶性更高的精氨酸模擬物，作用緩慢的eNOS可逆抑制劑(IC50 = 500 nM)?？裳娱L(zhǎng)抑制乙酰膽堿誘導(dǎo)的大鼠主動(dòng)脈環(huán)放松作用(IC50 = 400 nM)。 | |||
? iNOS（誘導(dǎo)型一氧化氮合酶）抑制劑
iNOS，與nNOS和eNOS一起催化L-精氨酸和分子氧產(chǎn)生NO和L-瓜氨酸。高親和性結(jié)合Ca2+/鈣調(diào)蛋白后持續(xù)性激活。酶的催化反應(yīng)需要輔助因子四氫生物喋呤（H4B）、黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）、黃素單核苷酸(FMN)和NADPH的參與。
iNOS基因表達(dá)受調(diào)控于各種信號(hào)途徑，包括NF-κB, IFN-γ (通過(guò)JAK-STAT級(jí)聯(lián)系統(tǒng)的信號(hào))和HIF-1, 誘導(dǎo)基因表達(dá)。還有 TGF-β 、 IL -4, IL-10 和IL-13, 抑制基因表達(dá)。通過(guò)NAP110（NOS結(jié)合蛋白）阻止iNOS發(fā)生同型二聚化進(jìn)行翻譯后調(diào)控。
iNOS在先天免疫系統(tǒng)中扮演重要角色，具有抗菌、抗真菌和抗病毒活性。人類編碼iNOS的基因位于染色體17q11.2-q12。
表 4 iNOS（內(nèi)皮型一氧化氮合酶）抑制劑
貨號(hào) | 產(chǎn)品名稱 | 作用靶點(diǎn) | 規(guī)格 | 目錄價(jià) |
ALX-270-073-M005 | 1400W·dihydrochloride | iNOS | 5 mg | 728 元 |
體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：√ | Description：體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表現(xiàn)出細(xì)胞滲透性，反應(yīng)緩慢，不可逆，緊密結(jié)合iNOS并抑制其活性的選擇性抑制劑。與iNOS緊密結(jié)合（Kd =7nM）,而對(duì)nNOS，eNOS抑制活性非常弱且快速可逆，Ki分別為2µM和50µM。抑制體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)。阻止循環(huán)衰竭但不能防止內(nèi)毒素誘發(fā)的器官損傷。缺氧腦切片表現(xiàn)出保護(hù)效應(yīng)。 | |||
466220 | SMT | iNOS | 100 mg | 648元 |
| Description：同義名S-Methylisothiourea, Sulfate ，細(xì)胞滲透性、iNOS選擇性抑制劑。據(jù)報(bào)道其在免疫刺激培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞抑制iNOS活性，抑制效率比L-NMMA強(qiáng)10-30倍。 | |||
0871 | AMT hydrochloride | iNOS | 10 mg | 1424 元 |
| Description：選擇性、可逆的iNOS選擇性抑制劑（IC50 = 3.6 nM，選擇性抑制效率強(qiáng)于nNOS和eNOS，約為30倍和40倍。） | |||
2866 | BYK 191023 dihydrochloride | iNOS | 10 mg | 2224元 |
| Description：iNOS的選擇性抑制劑 (iNOS, nNOS和eNO的IC50 分別是86, 17000, 162000 nM).表現(xiàn)出NADPH- 和時(shí)間依賴性抑制活性。可用于體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，嚙齒類動(dòng)物內(nèi)毒素模型中可逆轉(zhuǎn)病理性低血壓。 | |||
444600 | MEG, Hydrochloride | iNOS | 10 mg | 1190元 |
| Description：細(xì)胞滲透型的iNOS抑制劑和過(guò)亞**鹽清道夫，具很強(qiáng)的抗炎癥活性。劑量依賴性的COX-1和COX-2抑制劑。 | |||
529570 | PPM-18 | iNOS | 10 mg | 1643元 |
| Description：新型細(xì)胞滲透性、抗炎癥活性的iNOS抑制劑(IC50 = ~ 5 µM)。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)可阻斷NF-κB激活。并非直接影響iNOS或eNOS的酶活性。 | |||
![AMT hydrochloride C5H10N2S.HCl [21463-31-0]](http://cache1.bioon.com.cn/ewebeditor/uploadfile/201110/20111003232650170.gif)
![BYK 191023 dihydrochloride C14H14N4O.2HCl [608880-48-4]](http://cache1.bioon.com.cn/ewebeditor/uploadfile/201110/20111003232650338.gif)
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