實施效果

來源：計算模擬平臺

通過 Discovery Studio 軟件和 Pipeline Pilot軟件虛擬篩選出針對 FMS 樣酪氨酸激酶3受體（FLT3）的抑制劑小分子，該小分子結構新穎，并具有較強的抑制效果，其 IC50 為18 μM。

方案詳情

外周神經(jīng)性疼痛（PNP）是一種比較難治療的慢性疾病。背脊髓相關背根神經(jīng)節(jié)中存在的體感神經(jīng)元致敏性是一個關鍵的生理病理過程。研究發(fā)現(xiàn)，造血細胞在神經(jīng)損傷位置可產(chǎn)生細胞因子 FL，即 FMS 樣酪氨酸激酶3受體（FLT3）的配體。通過坐骨神經(jīng)內(nèi)注射 FL 激活 FLT3，產(chǎn)生疼痛的超敏感性，進而激活了外周神經(jīng)性疼痛相關的基因表達，產(chǎn)生短期或長期的敏感神經(jīng)元的敏感性。本研究通過一系列實驗，基于不同的老鼠模型發(fā)現(xiàn)背神經(jīng)節(jié)中的 FLT3 對于外周神經(jīng)性疼痛的產(chǎn)生和持續(xù)起關鍵作用。同時發(fā)現(xiàn)阻礙 FL-FLT3 之間相互作用的抑制劑可以減緩外周神經(jīng)性疼痛，該方法有望成為治療外周神經(jīng)性疼痛的一種新療法。

為了尋求該類抑制劑，文章作者對商業(yè)可獲得的類藥化合物庫共 290 萬個化合物，使用 Pipeline Pilot 按照氫鍵受體大于等于 1，氫鍵供體大于等于 4，可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)目小于等于 10，芳香環(huán)數(shù)目大于等于1，極性表面積小于等于 90Å，預測的水溶性大于等于 50μM 等規(guī)則進行了第yi輪篩選，并通過結構預處理，得到 343,847 個具有三維結構的異構體構象。然后使用Discovery Studio中的Receptor-Ligand Pharmacophore Generation 工具產(chǎn)生基于FL-FLT3晶體復合物結構的藥效團模型，并利用 DS_Screen Library 模塊對之前 343,847 個化合物進行了第二輪篩選。以 Fitvalue 值在 3 以上為標準，得到 285 個結構不同的化合物，后進行聚類分析和相互作用觀察，得到 28 個化合物，經(jīng)購買和活性測試發(fā)現(xiàn)化合物 BDT001 是一種全新的 FLT3 抑制劑，其 IC50 為 18 μM。