由分子生物學(xué)研究所的Brian Luke和Helle Ulrich教授領(lǐng)導(dǎo)的兩個研究小組已經(jīng)破譯了如何協(xié)調(diào)兩種酶RNase H2和RNase H1從染色體上去除RNA-DNA雜合結(jié)構(gòu)。
 

       RNA-DNA雜合體對于促進(jìn)正常的細(xì)胞活動（如基因調(diào)控和DNA修復(fù)）很重要，但過多也有DNA受損的風(fēng)險，并可能導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病和癌癥。     

       Brian和Helle在今天發(fā)表在《 Cell Reports》上的文章中表明，RNase H2酶主要是在DNA復(fù)制后去除RNA-DNA雜合體。然后，任何剩余的RNA-DNA結(jié)構(gòu)都會被RNase H1去除，而RNase H1的作用與細(xì)胞周期無關(guān)。

       通常發(fā)現(xiàn)DNA是穩(wěn)定的雙鏈結(jié)構(gòu)。但是，DNA有時也會與RNA相互作用形成調(diào)節(jié)基因表達(dá)和DNA修復(fù)的RNA-DNA雜化結(jié)構(gòu)。 R-環(huán)是一種特殊類型的RNA-DNA雜合體，其中RNA鏈與DNA分子的一條鏈結(jié)合，并推出另一條DNA鏈，從而使其暴露為單鏈環(huán)。R環(huán)可調(diào)節(jié)基因活性，但由于不正確的去除會損壞DNA，從而可能引起突變，因此也會迅速變得危險。因此，過量的R環(huán)形成可能對細(xì)胞有毒-實際上，已知R環(huán)去除蛋白中的突變會導(dǎo)致神經(jīng)炎性疾病和癌癥。
       RNase H1和RNase H2酶催化R環(huán)的去除，降解RNA鏈。另外，RNase H2還具有切除單個核糖核苷酸的輔助能力，有時會被聚合酶錯誤地?fù)饺隓NA中，稱為核糖核苷酸切除修復(fù)（RER）。先前的研究表明，RNase H2的突變比RNase H1突變對基因組穩(wěn)定性的破壞更大，這表明RNase H2在維持基因組穩(wěn)定性方面具有更重要的作用。但是，從來沒有*了解這些重要的酶是如何協(xié)調(diào)的。
       為了剖析RNase H1和H2在R環(huán)去除中的*作用，作者改造了酵母，使其僅在細(xì)胞周期的特定階段表達(dá)RNase H1和H2，然后將其暴露于甲磺酸甲酯（MMS）中，這種物質(zhì)會增加R環(huán)形成。在此條件下，只有能夠有效去除R環(huán)的酵母才能生存，而那些具有受損R環(huán)去除能力的酵母將無法生存。
       在Ulrich實驗室的支持下，研究人員發(fā)現(xiàn)僅在G2期間（DNA復(fù)制后細(xì)胞周期的“生長階段”）表達(dá)RNase H2的酵母對MMS具有抗性，而僅在S階段（DNA復(fù)制階段）表達(dá)RNase H2的酵母對）更敏感。這表明RNase H2主要作用是在G2期間處理R環(huán)。相反，在G2或S期表達(dá)RNase H1的酵母都能在MMS中存活。出乎意料的是，RNase H2在S期的表達(dá)實際上引起了更多的DNA損傷，這需要一種特殊的DNA修復(fù)方法，即同源重組來修復(fù)。先前不知道   該途徑在S期起作用。因此，這項研究可能已經(jīng)揭示了一種未探索的修復(fù)途徑，該途徑可抵抗DNA復(fù)制過程中RNase H2活性引起的損傷。
       這些結(jié)果可以解釋為什么細(xì)胞進(jìn)化出兩種不同的RNAse H酶。研究人員認(rèn)為RNase H2是修復(fù)大多數(shù)RNA-DNA的'管家'酶，但它受到細(xì)胞周期的嚴(yán)格調(diào)節(jié)，僅在G2期或DNA復(fù)制后起作用。這可能是因為RNase H2的額外RER活性在DNA中產(chǎn)生了缺口，這在S期DNA復(fù)制過程中有雙鏈斷裂的風(fēng)險。    因此，細(xì)胞可能還進(jìn)化出了一種不具有RER活性的二級酶RNase H1，它可以在細(xì)胞周期的所有階段（包括S期）發(fā)揮作用。
       這些發(fā)現(xiàn)有助于我們進(jìn)一步了解細(xì)胞如何修復(fù)與RNA-DNA有關(guān)的DNA損傷以及該過程的損傷如何導(dǎo)致疾病。