癌癥免疫療法正在繼續(xù)革新患者護理手段，給患者帶來了希望和福音。然而，只有少數(shù)患者對治療有反應(yīng)，這就推動了進一步解決免疫抑制腫瘤環(huán)境的策略的發(fā)展。在近的一份報告中，Zhou等人開發(fā)了一種方法，通過阻止腫瘤相關(guān)巨噬細胞(TAMs)清除垂死的腫瘤細胞來增強對腫瘤的免疫反應(yīng)。

       在腫瘤和全身，死亡的細胞被巨噬細胞清除。這些吞噬性免疫細胞通過無數(shù)的細胞表面受體識別死亡細胞，包括MER原癌基因酪氨酸激酶(MerTK)。胞葬作用通常發(fā)生在靶細胞死亡的早期，在細胞內(nèi)容物(例如，細胞碎片或DNA)釋放之前，這些內(nèi)容物可以作為炎癥刺激物。因此清除可預(yù)防的炎癥有助于實體瘤的免疫耐受。
       為了解決這個問題，研究小組開發(fā)了一種抗體，可以阻斷巨噬細胞上的MerTK受體。在荷瘤小鼠中，抑制MerTK增加了腫瘤中死亡或垂死細胞的積累。這些死亡細胞會釋放出細胞碎片，包括大量的游離DNA。有趣的是，游離DNA并沒有直接激活巨噬細胞。相反，腫瘤細胞來源的游離DNA產(chǎn)生了cGAMP(一種強效炎癥刺激物)，隨后激活巨噬細胞中的STING通路，進一步激發(fā)它們誘發(fā)適應(yīng)性免疫反應(yīng)。雖然單獨抑制MerTK對已建立的大型腫瘤無效，但聯(lián)合治療是非常有效的，包括添加抗PD-1激活適應(yīng)性T細胞反應(yīng)和細胞毒性化療，以增加死亡腫瘤細胞的數(shù)量。
       人們越來越認識到，先天免疫激活是誘導適應(yīng)性免疫反應(yīng)的關(guān)鍵。在這種情況下，MerTK介導的死亡細胞清除是一種天然的免疫檢查點，防止炎癥性巨噬細胞的反應(yīng)。MerTK抑制消除了抑制，允許巨噬細胞產(chǎn)生炎癥信號，進一步激發(fā)抗腫瘤免疫。
       許多臨床試驗已經(jīng)在研究先天免疫激動劑與現(xiàn)有檢查點抑制劑的聯(lián)合，包括STING和TLR7/8激動劑：NCT03172936、NCT03906526、NCT03301896。新興的治療方法同樣應(yīng)該尋求解決免疫系統(tǒng)的兩個分支--克服內(nèi)在的免疫抑制腫瘤環(huán)境，同時激發(fā)一個強有力的適應(yīng)性反應(yīng)。