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今年九月，柴進(jìn)教授在EMBO Molecular Medicine (IF: 12.137)期刊上在線發(fā)表了題為“A homozygous R148W mutation in Semaphorin 7A causes progressive familial intrahepatic cholestasis”的文章（應(yīng)用了Absin六色多重?zé)晒饷庖呓M化染色試劑盒——abs50030），提出了SEMA7A（信號(hào)素7A）中的一個(gè)純合子R148W突變會(huì)導(dǎo)致進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥(PFIC)，并對(duì)其機(jī)制進(jìn)行了闡述。
進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥（PFIC）是一種常染色體隱性遺傳性肝細(xì)胞性膽汁淤積癥，是由于基因突變所致膽汁分泌或排泄障礙形成的綜合征，以嚴(yán)重的皮膚瘙癢為特征。本病好發(fā)于兒童，一般在新生兒期就存在肝細(xì)胞性原發(fā)性膽汁淤積，在成年前因肝衰竭而死亡。
本次重大發(fā)現(xiàn)就是起因于一個(gè)患了PFIC的女嬰，在出生后的前2周表現(xiàn)出長(zhǎng)時(shí)間的黃疸和腸胃脹氣，接受治療后康復(fù)，并沒有什么后遺癥，然而在隨后的檢查中，她的肝功能檢查顯示血清ALT、AST和TBA水平異常高，進(jìn)一步醫(yī)學(xué)檢查排除了各種已知的肝病，于是研究人員就想到了PFIC——一種跟基因有關(guān)的肝內(nèi)膽汁淤積癥，排查了已知的PFIC相關(guān)基因在這個(gè)孩子體內(nèi)的突變以后，一個(gè)純合子（S267F）突變?cè)谠摶颊叩拟c/?；悄懰猁}共轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（NTCP/SLC10A1）中被發(fā)現(xiàn)。雖然NTPC和SLC10A1功能的改變都可能導(dǎo)致類似該患者的癥狀，但是前者不會(huì)帶來肝損傷，后者在小鼠模型中也沒有表現(xiàn)出血清ALT、AST和TBA水平的升高，至此，這個(gè)病因也被排除。
那么究竟是哪里出了問題？研究團(tuán)隊(duì)繼續(xù)從基因入手，使用各種遺傳模型對(duì)WGS數(shù)據(jù)進(jìn)行篩選，最后鎖定了SEME7A基因可能的錯(cuò)義變異（p.R148W），并且進(jìn)一步基因檢測(cè)結(jié)果也證實(shí)了患者的SEMA7A的基因組組織以及DNA和蛋白發(fā)生了變異（圖1）。研究團(tuán)隊(duì)隨后建立了Sema7aR145W純合子突變小鼠模型，與野生小鼠和雜合子小鼠比較，該純合子小鼠4周和8周齡血清中ALT、AST和TBA水平升高，并出現(xiàn)肝損傷，這一表現(xiàn)與Sema7aR148W純合子突變的患者十分類似。
進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥（PFIC）是一種常染色體隱性遺傳性肝細(xì)胞性膽汁淤積癥，是由于基因突變所致膽汁分泌或排泄障礙形成的綜合征，以嚴(yán)重的皮膚瘙癢為特征。本病好發(fā)于兒童，一般在新生兒期就存在肝細(xì)胞性原發(fā)性膽汁淤積，在成年前因肝衰竭而死亡。
本次重大發(fā)現(xiàn)就是起因于一個(gè)患了PFIC的女嬰，在出生后的前2周表現(xiàn)出長(zhǎng)時(shí)間的黃疸和腸胃脹氣，接受治療后康復(fù)，并沒有什么后遺癥，然而在隨后的檢查中，她的肝功能檢查顯示血清ALT、AST和TBA水平異常高，進(jìn)一步醫(yī)學(xué)檢查排除了各種已知的肝病，于是研究人員就想到了PFIC——一種跟基因有關(guān)的肝內(nèi)膽汁淤積癥，排查了已知的PFIC相關(guān)基因在這個(gè)孩子體內(nèi)的突變以后，一個(gè)純合子（S267F）突變?cè)谠摶颊叩拟c/?；悄懰猁}共轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（NTCP/SLC10A1）中被發(fā)現(xiàn)。雖然NTPC和SLC10A1功能的改變都可能導(dǎo)致類似該患者的癥狀，但是前者不會(huì)帶來肝損傷，后者在小鼠模型中也沒有表現(xiàn)出血清ALT、AST和TBA水平的升高，至此，這個(gè)病因也被排除。
那么究竟是哪里出了問題？研究團(tuán)隊(duì)繼續(xù)從基因入手，使用各種遺傳模型對(duì)WGS數(shù)據(jù)進(jìn)行篩選，最后鎖定了SEME7A基因可能的錯(cuò)義變異（p.R148W），并且進(jìn)一步基因檢測(cè)結(jié)果也證實(shí)了患者的SEMA7A的基因組組織以及DNA和蛋白發(fā)生了變異（圖1）。研究團(tuán)隊(duì)隨后建立了Sema7aR145W純合子突變小鼠模型，與野生小鼠和雜合子小鼠比較，該純合子小鼠4周和8周齡血清中ALT、AST和TBA水平升高，并出現(xiàn)肝損傷，這一表現(xiàn)與Sema7aR148W純合子突變的患者十分類似。
PFIC是一種肝內(nèi)膽汁淤積癥，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)小鼠模型的肝臟提取物進(jìn)行LC-MS/MS分析，最后結(jié)果顯示了Sema7aR145W純合子突變小鼠模型的肝臟中指示BA肝排泄受損的標(biāo)志物水平明顯升高，再進(jìn)一步對(duì)小管膜膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體、基底外側(cè)膜膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體、膽汁酸合成酶的mRNA轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物進(jìn)行檢測(cè)，并對(duì)各蛋白進(jìn)行Western blot檢測(cè)，其中最引人注意的是Bsep和Mrp2，這兩個(gè)蛋白在純合子小鼠組的表達(dá)量明顯低于野生小鼠和雜合子組，但他們mRNA轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的量并沒有下調(diào)（圖2）。
針對(duì)兩個(gè)特殊的蛋白，研究團(tuán)隊(duì)運(yùn)用了多重?zé)晒饷庖呓M化技術(shù)進(jìn)行染色，無論是對(duì)小鼠肝臟進(jìn)行檢測(cè)還是夾層膠原“三明治”法短期體外培養(yǎng)的原代肝細(xì)胞，熒光結(jié)果都顯示了Sema7aR145W純合子突變小鼠比野生小鼠組織細(xì)胞中的Bsep和Mrp2含量低（圖3）。
對(duì)膠原夾心培養(yǎng)中小鼠原代干細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)染，分別轉(zhuǎn)染SEMA7A_WT或SEMA7A_R148W結(jié)構(gòu)物，并設(shè)置了不同的轉(zhuǎn)染劑量，進(jìn)行多染，結(jié)果顯示Sema7aR145W突變可降低肝臟Bsep和Mrp2蛋白的表達(dá)，并且轉(zhuǎn)染劑量越高，表達(dá)越低，呈劑量依賴性，兩種關(guān)鍵蛋白表達(dá)的降低最終也導(dǎo)致了肝內(nèi)膽汁淤積。
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