靶向蛋白降解嵌合體（PROTAC）是一種異雙功能分子，由兩個(gè)配體通過Linker連接而成，其中一個(gè)配體可以結(jié)合目標(biāo)蛋白，另一個(gè)配體可以靶向E3連接酶

藥物小分子需要和靶蛋白的活性部位緊密結(jié)合，從而抑制靶蛋白的活性，達(dá)到一定的藥理作用。PROTAC是一種事件驅(qū)動(dòng)的模式，可以和靶蛋白的任何位置結(jié)合，且不需要高親和力，就可能誘導(dǎo)靶蛋白降解。

治療心血管疾病的PROTACs

(HMGCoA)還原酶(HMGCR)是膽固醇生物合成途徑中催化HMG-CoA轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸的限速酶。HMGCR是他汀類藥物的靶點(diǎn)，他汀類藥物是一類常用于預(yù)防和治療心血管疾病的降膽固醇藥物。然而他汀類藥物可引起HMGCR蛋白的代償性上調(diào)，并引起包括骨骼肌損傷等不良反應(yīng)。
有科學(xué)家設(shè)計(jì)并合成了一組PROTAC分子，其中Atorvastatin calcium(降血脂藥)連接到E3連接酶CRBN的配體。發(fā)現(xiàn) PROTAC可以降低HMGCR蛋白水平，并有效地阻斷膽固醇的生物合成，且HMGCR的代償性上調(diào)較少。

治療脂肪肝(FLD)的PROTACs

2020年BasuRay等人設(shè)計(jì)并合成了第一個(gè)PNPLA3降解劑(PROTAC4)，其中包括與E3連接酶VHL具有高親和力的羥脯氨酸衍生物，與氯代烷偶聯(lián)，后者與修飾的細(xì)菌脫鹵酶(HALO)共價(jià)結(jié)合。結(jié)果表明，PROTAC4可以將VHL募集到I148M上，從而促進(jìn)突變蛋白的泛素化和降解。

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