奧扎格雷納文獻調(diào)研報告

Researching Report of Ozagrel Sodium

1.項目概況

1.1藥品名稱

通用名稱：奧扎格雷鈉

英文名稱：Ozagrel Sodium

1.2類別、劑型、規(guī)格與制造商

藥理學類別：抗凝血藥，血栓素（TX）合成酶抑制劑

劑型：注射劑

規(guī)格：20mg、40mg、80mg

制造商：丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)有限責任公司、海南碧凱藥業(yè)有限公司、亞寶藥業(yè)集團股份有限公司、黑龍江天龍藥業(yè)有限公司、天津漢瑞藥業(yè)有限公司、浙江北生藥業(yè)漢生制藥有限公司等。

1.3適應(yīng)癥及作用機制

適應(yīng)癥：用于治療急性血栓性腦梗塞和腦梗塞所伴隨的運動障礙，及改善蛛網(wǎng)膜下腔出血手術(shù)后的腦血管痙攣收縮和并發(fā)的腦缺血癥狀。

作用機制：本品為血栓烷（TX）合成酶抑制劑，能阻礙前列腺素H2（PGH2）生成血栓烷A2（TXA2），促使血小板所衍生的PGH2轉(zhuǎn)向內(nèi)皮細胞。內(nèi)皮細胞用以合成PGI2，從而改善TXA2與前列腺素PGI2的平衡異常，理論上能抑制血小板的聚集和擴張血管作用。

1.4 副作用

（1）由于有出血的傾向，要仔細觀察，出現(xiàn)異常立即停止給藥。

（2）偶有GOT、GPT、BUN升高。

（3）偶有嘔吐、腹瀉、食欲不振、脹滿感。

（4）可出現(xiàn)出血性腦梗塞、硬膜外血腫、消化道出血等癥狀。

1.5 項目特點

奧扎格雷鈉是日本小野藥品工業(yè)株式會社于1989年以商品名Cataclot投放市場的血栓素合成酶抑制劑。它是特異性血栓素A2合成酶抑制劑，經(jīng)過多年的臨床應(yīng)用證實，是治療急性血栓性腦梗塞和腦梗塞所伴隨的運動障礙的效藥，奧扎格雷鈉注射液在臨床上被廣泛應(yīng)用于腦血栓的預(yù)防和治療。此外，奧扎格雷鈉對冠心病、心絞痛等心血管病也有一定的治療作用。

奧扎格雷鈉的patent保護于2000年8月到期。

2.原料藥情況

2.1基本信息

中文通用名：奧扎格雷納

英文通用名：Ozagrel Sodium

化學名：(E)-3-[4-(1H-咪唑-1-甲基)苯基]-2-肉桂酸鈉。

英文別名：(E)-3-[4-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)phenyl]acrylic acid sodium salt

結(jié)構(gòu)式：

分子式：C₁₃H₁₁N₂NaO₂

分子量：250.25

C A S 號：189224-26-8

儲存條件：遮光，密閉保存

2.2理化性質(zhì)

外觀與性狀：白色或類白色結(jié)晶性粉末；無臭。

溶解性：在水中溶解，在乙醇或丙酮中微溶。

熔點：307 ℃

儲 存：庫房通風低溫干燥，與食品原料分開存放

2.3原料藥注冊情況

國外情況

國內(nèi)情況

A 已批準在上市制劑使用的原料/輔料/包材。

I 尚未通過與制劑共同審評審批的原料/輔料/包材。

3.合成路線

不同patent文獻中共報道了3種合成路線，下面將一一進行比較分析。

3.1 路線1

US4226878

此patent首先將咪唑和氫化鈉成鈉鹽。然后再DMF等溶劑中與對溴甲基肉桂酸乙酯反應(yīng)制備得得到奧扎格雷乙酯中間體，然后再經(jīng)過堿性水解、酸化等步驟得到奧扎格雷。該路線用到了試劑氫化鈉，氫化鈉屬于易燃易爆的產(chǎn)品，不利于工業(yè)中放大。

合成路線如下：

3.2 路線2

CN102558061B

該patent公開了用4-甲基肉桂酸乙酯為原料與NBS反應(yīng)制備中間體4-溴甲基肉桂酸乙酯，然后中間體4-溴甲基肉桂酸乙酯與咪唑在堿性條件下反應(yīng)制備中間體奧扎格雷乙酯，然后經(jīng)過水解得到奧扎格雷。該路線第一步鹵代反應(yīng)，比較容易生成二取代的化合物導(dǎo)致收率降低，同時第一步在制備4-溴甲基肉桂酸乙酯時用到了AIBN引發(fā)劑，降解產(chǎn)物毒性較大，因此該合成路線還需進一步優(yōu)化。

合成路線如下：

3.3 路線3

CN111333581A

該patent公開了用4-溴溴芐為起始物料，在堿性條件下與咪唑反應(yīng)生成1-(4-溴芐基)-1H-咪唑中間體1，然后在醋酸鈀催化下與丙烯酸酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)來制備奧扎格雷酯中間體2，最后奧扎格雷酯經(jīng)過堿性水解得到奧扎格雷鈉產(chǎn)品。該路線比較新穎，所用到的起始物料價格也比較便宜且易得，不足之處就是用到了金屬催化劑醋酸鈀，此催化劑價格比較貴，且在后處理過程中會有所殘留，對API的質(zhì)量有所影響。

合成路線如下：

3.4 路線4

CN201711058278

該patent公開了以對甲基肉桂酸乙酯為起始物料，經(jīng)NBS溴化，得到對溴甲基肉桂酸乙酯，然后與咪唑進行縮合反應(yīng)生成奧扎格雷乙酯，最后在堿性條件下進行水解得到奧扎格雷鈉。該patent主要是改進了各步反應(yīng)步驟所用到的催化劑、溶劑及粗品精制方法，避免使用毒性試劑和昂貴試劑，對環(huán)境污染小，生成成本低，適合工業(yè)化。

合成路線如下：

3.5 奧扎格雷合成工藝路線考察

上述4條路線基本上都是以對甲基肉桂酸乙酯為原料，先進行溴化反應(yīng)，然后再與咪唑縮合得到奧扎格雷鈉乙酯，最后進行水解得到奧扎格雷鈉。

擬定采用路線2作為合成路線，合成路線如下：