導(dǎo)讀

2021年歐洲藥品質(zhì)量管理局（EDQM）發(fā)布：四氮唑環(huán)的沙坦活性物質(zhì)中存在致突變性疊氮雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)，并根據(jù)ICH M7的要求對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行審核，確保疊氮雜質(zhì)的水平低于毒理學(xué)關(guān)注閾值（TTC）。其后某國(guó)際醫(yī)藥公司因疊氮雜質(zhì)而被召回多批厄貝沙坦藥物。沙坦中疊氮類雜質(zhì)，是繼亞硝胺類雜質(zhì)后又一類需重點(diǎn)關(guān)注的基因毒性雜質(zhì)。

疊氮雜質(zhì)的由來

疊氮化合物是醫(yī)藥行業(yè)中常見的化工原料，通常作為起始物料、反應(yīng)試劑或中間體存在于藥物合成過程中，在厄貝沙坦的合成中，通常需要使用三丁基疊氮化錫或*以形成藥物結(jié)構(gòu)中的四唑環(huán)，如厄貝沙坦原料藥中的4’-(疊氮甲基)[1,1-聯(lián)苯]-2-氰基（AZBC）、5-[4’-(疊氮甲基)[1,1-聯(lián)苯]-2-基]-2H-四氮唑（MB-X），見下圖。

分析方案

l 兩種疊氮化合物分析

采用島津超高速LC-MS/MS技術(shù)，可分別建立快速、穩(wěn)定、高靈敏度的疊氮化合物AZBC、MB-X的分析方法。

超高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀

AZBC和MB-X的線性范圍分別為0.25ng/mL-25 ng/mL和1 ng/mL-75 ng/mL，且線性回歸系數(shù)R2>0.999，各標(biāo)準(zhǔn)點(diǎn)校準(zhǔn)誤差均在±5%以內(nèi)。

空白厄貝沙坦樣品分別加入低、中、高三種不同濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液，AZBC的回收率在95.97%~100.55%之間，MB-X的回收率在103.53%~111.82%之間。

AZBC和MB-X加標(biāo)回收率

l 島津遺傳毒性雜質(zhì)解決方案

近年來，隨著藥物雜質(zhì)分析研究的不斷深入，新遺傳毒性雜質(zhì)不斷發(fā)現(xiàn)，已上市藥品中因痕量遺傳毒性雜質(zhì)殘留而發(fā)生大范圍的召回事故，如N-亞硝胺類、磺酸酯類等基因毒性雜質(zhì)給制藥企業(yè)帶來巨大經(jīng)濟(jì)損失。島津緊跟法規(guī)動(dòng)態(tài)，在相關(guān)遺傳毒性雜質(zhì)分析檢測(cè)方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，目前已發(fā)布多份關(guān)于遺傳毒性雜質(zhì)的解決方案，具體內(nèi)容可關(guān)注“島津應(yīng)用云”—方案下載—應(yīng)用文集，敬請(qǐng)下載。

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結(jié)語

在化學(xué)藥物研發(fā)和生產(chǎn)過程中，雜質(zhì)分析一直是重要而關(guān)鍵的檢測(cè)領(lǐng)域，島津一直積極響應(yīng)和應(yīng)對(duì)行業(yè)最新動(dòng)態(tài)，積極參與新化合物、新藥物雜質(zhì)、新法規(guī)指南等分析方法的開發(fā)和研究，及時(shí)為客戶提供完整、準(zhǔn)確的應(yīng)對(duì)解決方案，助力客戶掌握行業(yè)最新的檢測(cè)技術(shù)。

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