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藥品生產(chǎn)中清洗過(guò)程的主要目的之一，是去除產(chǎn)品或洗滌劑殘留，以防止?jié)撛谖廴巨D(zhuǎn)移到生產(chǎn)的下一產(chǎn)品中。確保不會(huì)出現(xiàn)這種情況的一個(gè)必要程序，是建立經(jīng)科學(xué)證明的合格標(biāo)準(zhǔn)限值。本文專(zhuān)為使用TOC建立合格標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行逐步講解。
合格標(biāo)準(zhǔn)的Sievers®推導(dǎo)
合格標(biāo)準(zhǔn)的Sievers推導(dǎo)是一個(gè)多步計(jì)算，并將碳和API貢獻(xiàn)系數(shù)應(yīng)用到最終的合格標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果上。每一步驟的說(shuō)明如下：
1
每日容許攝入量
每日容許攝入量（ADI）被認(rèn)為是安全水平，通常與毒性水平一起用于合格標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算，以減少各批次之間的殘留風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)生產(chǎn)的產(chǎn)品，通過(guò)應(yīng)用安全系數(shù)，從未觀察到作用劑量NOEL（Non-observed Effect Level）值計(jì)算至ADI 值。
2
后續(xù)產(chǎn)品中的最大殘留限值
（MCL, MaximumCarryover Limit）
可計(jì)算MCL以顯示后續(xù)產(chǎn)品B中產(chǎn)品A濃度的絕對(duì)量。此計(jì)算中的大多數(shù)系數(shù)可在法規(guī)檔案、產(chǎn)品標(biāo)簽和公司規(guī)定的驗(yàn)證文件（如主計(jì)劃、協(xié)議、認(rèn)證或步驟）中非常容易找到。以下修正的公式（原來(lái)由Foreman和Mullen開(kāi)發(fā)）給出允許的最大殘留濃度。
其中：
MCL = 最大殘留限值（mg）
ADI = 每日允許攝入量（mg）
B batch = 后續(xù)產(chǎn)品B的批量（mg）
B max dose = 產(chǎn)品B的最大劑量（mg）
3
單位表面積的絕對(duì)限值
計(jì)算MCL之后，下一步是確定共用生產(chǎn)設(shè)備的表面積上可能污染含量的殘留限值。
其中：
MCL = 最大殘留限值（mg）
SSA = 用于生產(chǎn)產(chǎn)品A和B的設(shè)備的共用表面積（cm2）
有時(shí)無(wú)法確定MCL計(jì)算中的某些系數(shù)。例如，在開(kāi)發(fā)階段，確定產(chǎn)品A和B的劑量規(guī)定可能太早。因此建議使用體積計(jì)算以確定正常運(yùn)行時(shí)設(shè)備的處理容量。
其中：
MCL = 最大殘留限值（mg）
ADI = 每日允許攝入量（mg）
矩形設(shè)備的容積＝長(zhǎng) x 寬 x 深（cm3）
圓柱形設(shè)備的容積＝圓形面積 x 深（cm3）
圓錐形設(shè)備（如V型混合器）的容積＝圓形面積 x深/3（cm3）
SSA = 用于生產(chǎn)產(chǎn)品A和B的設(shè)備的共用表面積（cm2）
務(wù)必認(rèn)識(shí)到此系數(shù)的推導(dǎo)，是假設(shè)所有產(chǎn)品殘留體積均勻分布在設(shè)備的共用表面積。推導(dǎo)的下一步提供一種解決方案，通過(guò)驗(yàn)證的TOC分析方法確定所分析的擦拭或漂洗樣品中的限值。
4
每個(gè)樣品分析響應(yīng)的絕對(duì)限值
當(dāng)為通過(guò)直接（擦拭）和間接（漂洗）樣品的分析響應(yīng)計(jì)算清潔驗(yàn)證樣品中的絕對(duì)限值時(shí)，有兩種選擇。
其中：
SSA的限值 = 根據(jù)設(shè)備的共用表面積計(jì)算的MAC限值（mg/cm2）
SA = 如果使用棉簽，所擦拭的面積（cm2）
V = 用于脫附棉簽的體積，（從棉簽頂部提取化合物）或漂洗的樣品體積（mL）
5
API和碳貢獻(xiàn)回收系數(shù)（專(zhuān)用于TOC分析）
API和碳貢獻(xiàn)回收系數(shù)可使用化合物的分子量進(jìn)行計(jì)算。碳百分比（％C）從化合物的經(jīng)驗(yàn)公式推導(dǎo)。
其中：
產(chǎn)品API% = 產(chǎn)品中API的濃度
mg C = 分子式中的碳的量乘以12
MW = 化合物的分子量
每個(gè)樣品的限值 = 樣品中的濃度（mg/L，ppm）
考慮到TOC是專(zhuān)用于測(cè)定溶液中碳濃度的分析方法，此步驟對(duì)于確定使用TOC清潔驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn)至關(guān)重要。
使用TOC合格標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行產(chǎn)品分組
在評(píng)測(cè)多個(gè)產(chǎn)品以及被認(rèn)為是“惡劣組份”的潛在化合物的合格標(biāo)準(zhǔn)之后，產(chǎn)品分組表和TOC一起使用，以確定適當(dāng)?shù)暮线m水平。在合格標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算時(shí)，更改產(chǎn)品、批次、API和碳貢獻(xiàn)，很容易實(shí)現(xiàn)。在計(jì)算出以不同的順序分批的各產(chǎn)品組的結(jié)果后，應(yīng)通過(guò)科學(xué)判斷選擇合格標(biāo)準(zhǔn)。
表1顯示在批次產(chǎn)品B之后的產(chǎn)品D，導(dǎo)致惡劣的情況。因此，提倡基于惡劣的情況，選擇的合格限值。
進(jìn)一步說(shuō)明
科學(xué)地說(shuō)，MCL定義為在最后批次產(chǎn)品“B”中產(chǎn)品“A”的總濃度。這只是假定產(chǎn)品“A”的所有殘留將在產(chǎn)品“B”的認(rèn)定批次均勻混合。最重要的是，產(chǎn)品知識(shí)、工藝、清洗劑、清洗過(guò)程和分析方法，為建立最好地顯示清洗過(guò)程能力的標(biāo)準(zhǔn)，提供有力的支持，并確保后續(xù)的產(chǎn)品不會(huì)受到污染。使用包含碳百分比系數(shù)的Sievers推導(dǎo)，使得MCL公式可用于計(jì)算可量化的TOC限值；沒(méi)有碳百分比系數(shù)時(shí)，MCL得到的是可量化的化合物濃度，而不是TOC濃度。
參考資料：
1. FDA：accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Search_Drug_Name
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