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細胞識別內(nèi)毒素機制以及CD14和其他一些脂多糖的識別分子的介紹

來源:科德角國際生物醫(yī)學科技(北京)有限公司   2022年11月02日 11:52  

一、細胞識別內(nèi)毒素機制

脂多糖LPS與脂多糖結(jié)合蛋白LBP形成復合物后,能有效地與可溶性CD14sCD14)或膜結(jié)合CD14mCD14)受體結(jié)合并活化細胞反應(yīng)。LPS在細胞膜上的識別在LPS的攝取和誘發(fā)穿膜信號乃至細胞的活化是必須的。雖然有幾種蛋白質(zhì)與此有關(guān),但其中CD14提呈LPS至具有功能性的LPS受體上。sCD14途徑控制內(nèi)皮細胞和上皮細胞對LPS的反應(yīng)。最近研究表明,通過依賴LBP/CD14途徑的LPS誘導細胞活化過程中,細胞中蛋白酪氨酸磷酸化起重要作用。

  

二、CD14和其他一些脂多糖的識別分子

脂多糖LPS或內(nèi)毒素可激發(fā)體內(nèi)廣泛的,非特異性連鎖反應(yīng)導致多種潛在介質(zhì)的分泌和通過激活巨噬細胞和單細胞而產(chǎn)生一些細胞因子這些細胞因子IL-1、IL-6IL-8TNF-α的大量產(chǎn)生促成了內(nèi)毒素休克的病理生理過程。近年來,人們在內(nèi)毒素識別和細胞反應(yīng)啟動的機理研究中發(fā)現(xiàn)了一組重要的蛋白質(zhì)分子,它們分別為脂多糖結(jié)合蛋白LBP)和脂多糖受體簇分化抗原14CD14。體外實驗證實,LBP/CD14系統(tǒng)能明顯提高多種細胞對內(nèi)毒素的敏感性,可使內(nèi)毒素活性提高數(shù)百倍至數(shù)千倍。

 

1、LPS結(jié)合蛋白LPS binding protein LBP

LBP是一種糖蛋白,分子量為58~60kd,主要由肝臟合成釋放血。1986Tobiss第一次從兔急性反應(yīng)血清中分離純化出脂多糖結(jié)合蛋白,正常人和許多動物血清中都有LBP存在,但一般濃度低于0.5ng/ml。只有在應(yīng)激狀態(tài)下,其濃度可高達50ug/ml。LBP能識別LPS類脂A部分LPS有很高的親和性,并且能與帶有LPS 的菌體或粒子結(jié)合,具有促進這些粒子與巨噬細胞MΦ結(jié)合的調(diào)理作用。在細胞對脂多糖LPS的應(yīng)答過程中LBP主要起催化作用,LBPLPS單體從其多聚體中轉(zhuǎn)運到CD14,加速LPS與 CD14的結(jié)合,1個分子LBP可促使上百分子LPSCD14結(jié)合。

實驗研究表明,LPS濃度為0.01 ~ 1ng/ml 時不能單獨誘導MΦ表達TNF,但如果有LBP存在,則可誘導MΦ表達TNF。單核/巨噬細胞表面存在針對IPS-LBP復合體的受體。LBP的生物學功能主要包括

1)與LPS形成復合物促使機體更有效地探測到小量的LPS;

2促進LPS-CD14復合物的形成

3結(jié)合革蘭氏陰性桿菌,增強吞噬作用起到調(diào)理素功能;

4應(yīng)用抗LBP抗體,中和血清中的LBP以減輕LPS攻擊機體引起的一系列反應(yīng)。

 

 

2、CD14

CD14是細胞膜蛋白家庭成員之一,一般認為,CD14以兩種形式存在,即膜結(jié)合CD14mCD14)和可溶性CD14sCD14mCD14是分子量為55kd的糖蛋自,以糖基磷脂酰肌醇glycosylphosphatidy linositol GPI)錨形物附著在單核巨噬細胞和中性粒細胞表面。LPS-LBP復合物與細胞表面的mCD14結(jié)合,從而激活單核細胞或中性粒細胞。用磷脂酶處理單核-巨噬細胞,可以洗脫細胞表面95%以上mCD14。

CD14不僅存在于膜表面,還可作為可溶性分子自膜表面游離至血清或體外培養(yǎng)的單核細胞上清液中sCD14。sCD14是含有鏈內(nèi)二硫鍵的單鏈蛋白質(zhì),完整的重組sCD14rsCD14含有348個氨基酸,rsCD14,氨基末端152個氨基酸是其活性部分,可能結(jié)合LPS并介導其生物活性。其中,氨基末端57~64位氨基酸是LPS的結(jié)合部位,7~10位氨基酸與信號傳導有關(guān)。

sCD14存在于血清,尿液和 mCD14陽性細胞的培養(yǎng)上清液中,GPI結(jié)構(gòu)正常血清中sCD14約為4ug/ml。sCD14分子有兩種形式49kd55kd,但正常人血清中只有49kdsCD14。

有關(guān)sCD14的生物學作用至今尚不明了,sCD14最初被認為是體液系統(tǒng)中LPS的抑制物質(zhì),推測巨噬細胞釋放的sCD14可以起到保護作用,并設(shè)想重組sCD14rsCD14應(yīng)用于革蘭氏陰性菌敗血癥的治療中,但研究表明sCD14的生物學作用與其濃度密切相關(guān)。sCD14須達其正常血清濃度的10倍才能起到抑制LPS毒性的作用。

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