顆粒的形貌特征對制劑工藝和藥品質(zhì)量有重要影響，對于某些注射混懸劑藥物，F(xiàn)DA在指導文件中明確要求提供制劑中藥物顆粒的代表性圖像，以對顆粒的形貌進行描述和確認。

利用圖像導向拉曼光譜技術(shù)MDRS® (Morphology Directed Raman Spectroscopy) 的分析成像功能，可以掃描分散的產(chǎn)品樣品并捕獲單個顆粒的圖像，以了解顆粒的形狀和粒徑分布；拉曼光譜功能鑒別和量化化學成分，并將單個光譜與參考光譜庫進行比較，從而在化學上識別它們。

利用Morphologi 4-ID 顆粒粒度、粒形及成分分析儀測量兩種制劑中藥物顆粒，發(fā)現(xiàn)在圓度值這一形態(tài)因子分布上具有較大差異，參比制劑中顆粒具有較高的圓整度，而仿制制劑中顆粒多呈棒狀晶體，具有很低的圓度值，這種由于采用不同的藥物結(jié)晶工藝而導致的晶習差異，可能會導致不同的藥物溶出速率。

圖1 參比制劑

圖2 仿制制劑

圖3 參比制劑（綠色）與仿制制劑（紅色）顆粒圓度值分布比較

圖3-1 仿制制劑顆粒形狀匯總

圖3-2 參比制劑顆粒形狀匯總

鼻噴劑作為典型的局部作用藥物，經(jīng)鼻噴裝置給藥至鼻腔后直接發(fā)揮藥效，到達全身血液循環(huán)的藥物水平很低，生物等效性研究的體內(nèi)PK、PD或臨床終點研究方法并不能準確衡量藥物在作用部位的生物利用度，而體外試驗則能更靈敏地反映藥物的局部遞藥相似性。

在FDA關(guān)于局部作用鼻噴劑的生物利用度和生物等效性研究的指導文件中明確指出，在滿足定性一致（Q1），定量一致（Q2）以及給藥裝置可比的前提下，可以通過一系列理化指標（Q3）的體外試驗對照來確定仿制藥的生物等效性。

通過Morphologi 4-ID分析，證明仿制藥鼻噴劑在體外的API粒度與粒形分布與原研制劑一致，從而獲得臨床終點觀察研究豁免。

圖4 Morphologi 4-ID用于分析鼻噴劑體外API粒度和粒形分布

(Source: GDUFA Regulatory Science Public Meeting, May 20 2016, Dr. Robert Lionberger, Center for Drug Evaluation and Research, FDA)

應用Morphologi 4-ID對單抗注射劑中的微粒進行計數(shù)和成像，并通過拉曼光譜分析確定微粒成分及其來源。

圖5 單抗注射劑中的微粒圖像以及經(jīng)拉曼分析鑒定出的成分和來源

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Morpologi 4-ID可靈活測量干粉顆粒、混懸液和濾膜上的顆粒的粒徑和形貌，并可通過拉曼光譜技術(shù)再一次測量中實現(xiàn)單個顆粒的化學識別。自動化的SOP驅(qū)動操作以一種簡單的方式控制樣品分散、形態(tài)學和化學分析。具備如下特性和優(yōu)點：

• MDRS技術(shù)用于全面表征樣品顆粒的粒徑、粒形及成分特性

• 自動測量數(shù)百或數(shù)千個顆粒的拉曼光譜，節(jié)省分析人員的寶貴時間

• 簡便直觀的軟件操作

• 關(guān)聯(lián)形態(tài)特性與化學信息，提供樣品的全面了解

• 嚴格控制激光功率和采集時間，可優(yōu)化從弱拉曼散射體到熱敏物質(zhì)等各種材料的測量過程

• 21CFR第11部分軟件選項確保符合法規(guī)