從藥物相關特性及生產(chǎn)角度來看，對雙抗藥物分子結構的理解十分重要。雙抗藥物的結構設計與藥物滲透性、半衰期、穩(wěn)定性、免疫原性等特性存在密切關系。IgG樣雙抗在結構上和IgG單抗類似，生產(chǎn)工藝及半衰期等與經(jīng)典的單抗藥物類似，但由于分子量大、組織穿透能力弱等問題，更靈活設計的非IgG樣雙抗片段化抗體也被開發(fā)出來。

雙抗開發(fā)的難點在于完成重鏈與重鏈，重鏈與輕鏈的準確組裝。在宿主細胞與編碼兩條不同重鏈和兩條不同輕鏈的質粒共轉染時，可以產(chǎn)生10種不同的分子結構，其中目標雙抗的占比僅為12.5%。

圖1 ：雙抗開發(fā)難點在于提升目標雙抗的占比

IgG樣雙抗設計主要圍繞解決不同重鏈之間的錯配、重鏈和輕鏈之間錯配的問題，主要技術包括Knob in Hole、Cross Mab和Two in ONE、DVD-Ig等。非IgG樣雙特異性抗體具有低免疫原性、易于生產(chǎn)、高滲透性等優(yōu)點，但缺少Fc介導的效應功能并且半衰期較短，主要包括BiTE抗體、串聯(lián)雙抗體、雙重親和力定向蛋白、納米抗體等形式。IgG樣雙抗和非IgG樣雙抗片段化抗體在藥物特性及開發(fā)過程中的優(yōu)劣總結如下。

圖2：不同抗體形式的優(yōu)劣勢及研發(fā)中工藝開發(fā)重點及難點

目前上市的雙抗及平臺使用如下，涉及TrioMab、BiTE、Crossmab、Knock-Into-Hole（KiH）、DuoBody、Tetrabody 等平臺。

含有Fc區(qū)的IgG樣雙抗可進一步分為不對稱或對稱抗體。大多數(shù)IgG樣雙抗為不對稱雙抗，對應的技術平臺也較多，包括KiH、CrossMAb、ART-Ig、DuoBody、Seed、Triomab quadroma等，而IgG樣對稱性雙抗平臺則包括DVD-Ig、DAF等。

雙抗平臺由最初的異源結合技術，發(fā)展到抗體融合蛋白相關技術，促使雙抗結構由異源非對稱性雙抗擴展至對稱性同源二聚體及融合蛋白的靈活設計。

圖3：IgG 樣雙抗的開發(fā)平臺

文章來源：藥問窗

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