外周給入內(nèi)毒素能誘導腦介導的反應，包括激活下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）和體溫調(diào)節(jié)的變化。對體溫調(diào)節(jié)的作用是綜合性的，包括巨噬細胞依賴的高熱反應和低熱反應。給入小劑量內(nèi)毒素能激活外周血巨噬細胞產(chǎn)生IL-1β，后者進入循環(huán)中作為激素信號。IL-1通過中間隆突的有孔的內(nèi)皮細胞刺激促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）從CRH神經(jīng)終端釋放；IL-1還能激活腦內(nèi)皮細胞產(chǎn)生并釋放IL-1、IL-6和前列腺素等，這些物質(zhì)通過旁分泌作用可影響神經(jīng)元（如CRH神經(jīng)元）或作用于小神經(jīng)膠質(zhì)細胞，表現(xiàn)為IL-1誘導的IL-1產(chǎn)生并放大和延長細胞內(nèi)的IL-1信號。

相反﹐給入大劑量內(nèi)毒素可能直接刺激內(nèi)皮細胞產(chǎn)生IL-1、IL-6和前列腺素E2（PGE2），從而以巨噬細胞依賴方式激活HPA軸。Ma等發(fā)現(xiàn)，外周血給予大鼠內(nèi)毒素后15min即可發(fā)現(xiàn)腦細胞外液中IL-1β濃度增加，30min后從HPA軸釋放的激素增加?？梢姡虑鹉X細胞外液中IL-1β濃度的改變早于HPA軸的激活。

但關于內(nèi)毒素和IL-1能激活HPA 軸以及腦去甲腎上腺素和蚓噪胺的代謝的觀點仍存在爭議。Dunn等研究鼠IL-1受體拮抗劑對IL-1和內(nèi)毒素誘導的HPA 軸的激活和腦生物源胺的作用后認為，IL-1對腹膜內(nèi)注入內(nèi)毒素后的HPA軸或神經(jīng)化學反應無調(diào)節(jié)作用，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的IL-1對腹膜內(nèi)注入IL-1有反應，但對腹膜內(nèi)注入內(nèi)毒素或靜脈內(nèi)注入IL-1無反應。Lenczowski等研究發(fā)現(xiàn)，腹膜內(nèi)注入內(nèi)毒素或IL-1β能激活HPA軸，但HPA軸對這些刺激的反應存在個體差異。血漿中IL-6的量是決定HPA軸對腹膜內(nèi)注入內(nèi)毒素及IL-1β的反應存在個體差異的主要因素。IL-6可能協(xié)助迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)信號的產(chǎn)生或增強迷走神經(jīng)信號傳入下一級腦干核。Wang 等認為，IL-6與內(nèi)毒素和IL-1引起的刺激HPA軸的后期反應有關。

另外，Shanks等發(fā)現(xiàn)HPA軸對內(nèi)毒素的反應在哺乳期被減弱。Uribe等認為，NO是一種在腦組織中產(chǎn)生的不穩(wěn)定氣體，并參與控制HPA軸的活性。NO合成酶Ⅰ是腦中合成NO的酶之一，注入內(nèi)毒素后其作用被增強，但這種改變比內(nèi)毒素誘導的ACTH的釋放要遲。內(nèi)毒素誘導的HPA軸的激活與側(cè)腦室NO系統(tǒng)的激活有關，并且NO刺激HPA軸對免疫刺激具有調(diào)節(jié)作用。