結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)是起源于結(jié)直腸黏膜上皮的惡性腫瘤，是臨床最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中僅次于胃癌、食管癌和原發(fā)性肝癌。盡管目前已經(jīng)是“免疫治療已經(jīng)成為早期和晚期惡性腫瘤的重要治療模式”的新紀(jì)元，在結(jié)直腸癌患者中實(shí)現(xiàn)免疫療法的益處仍是一個(gè)尚未得到滿足的臨床需求。

2023年7月，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院普外科李國(guó)新、鄧教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際的胃腸病學(xué)期刊GUT上在線發(fā)表了題為“Targeting MS4A4A on tumor-associated macrophages restores CD8+ T-cell-mediated antitumor immunity”的原創(chuàng)科研論著。文章發(fā)現(xiàn)跨膜4域A亞家族成員4A(Membrane Spanning 4-Domains A4A，MS4A4A)在結(jié)直腸癌等多種癌癥中由腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)特異性高表達(dá)，并與癌癥患者的不良臨床結(jié)局有關(guān)。體內(nèi)抑制MS4A4A和抗MS4A4A單抗治療均可抑制腫瘤生長(zhǎng)，提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)治療效果。

研究結(jié)果表明：

1）MS4A4A在TAMs中選擇性上調(diào)，并與癌癥患者預(yù)后不良相關(guān)；
2）MS4A4A能夠促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞極化并誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞功能障礙；
3）體內(nèi)抑制巨噬細(xì)胞MS4A4A能夠延緩結(jié)直腸癌進(jìn)展；
4）MS4A4A通過(guò)激活PI3K/AKT和JAK/STAT6通路促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞極化；
5）抗MS4A4A單抗治療延緩了結(jié)直腸癌的進(jìn)展并改變了免疫抑制時(shí)間；
6）MS4A4A靶向治療增強(qiáng)PD-1阻斷的療效；
7）抗MS4A4A單抗治療提高了對(duì)已建立的大鼠結(jié)直腸癌的療效。

mIHC代表結(jié)果圖

這項(xiàng)研究揭示了MS4A4A+TAMs在調(diào)節(jié)腫瘤免疫逃逸中的關(guān)鍵作用，表明抗MS4A4A治療可能有效地提高抗PD-1治療的療效。這些發(fā)現(xiàn)為理解TAMS在調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫中的作用提供了新的視角，并為開(kāi)發(fā)有效的CRC免疫治療策略提供了新的方向。

Li Y, Shen Z, Chai Z, Zhan Y, Zhang Y, Liu Z, Liu Y, Li Z, Lin M, Zhang Z, Liu W, Guan S, Zhang J, Qian J, Ding Y, Li G, Fang Y, Deng H. Targeting MS4A4A on tumour-associated macrophages restores CD8+ T-cell-mediated antitumour immunity. Gut. 2023 Jul 28:gutjnl-2022-329147. doi: 10.1136/gutjnl-2022-329147. Epub ahead of print. PMID: 37507218.

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