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新發(fā)現(xiàn)三個(gè)與神經(jīng)發(fā)育障礙相關(guān)的基因
摘要：研究人員已經(jīng)確定了三種新基因是如何導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育障礙的。
在過(guò)去的幾十年里，研究人員已經(jīng)在與神經(jīng)發(fā)育障礙相關(guān)的不同信號(hào)通路中發(fā)現(xiàn)了1500多個(gè)基因。平均而言，大約三分之一的神經(jīng)發(fā)育障礙患者接受了基因診斷。然而，對(duì)于這些基因是如何聯(lián)網(wǎng)的，以及它們的功能障礙是如何導(dǎo)致這些疾病的，人們知之甚少。
先前對(duì)其他疾病的研究表明，與基因剪接有關(guān)的問(wèn)題可能是罪魁禍?zhǔn)?。在轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)之前，基因被轉(zhuǎn)錄成內(nèi)含子(不編碼蛋白質(zhì)的RNA鏈)和編碼蛋白質(zhì)的外顯子。內(nèi)含子在一個(gè)叫做剪接的過(guò)程中被移除，這個(gè)過(guò)程是由一種叫做剪接體的蛋白質(zhì)復(fù)合物完成的。影響剪接體的變異很少與神經(jīng)發(fā)育障礙有關(guān)。然而，通過(guò)一系列復(fù)雜的測(cè)試，研究人員在本研究中表明，剪接體的功能障礙是導(dǎo)致一些神經(jīng)發(fā)育障礙的原因。
“使用多種技術(shù)，包括表型分型、基因組測(cè)序和果蠅和干細(xì)胞建模，我們能夠繪制出與神經(jīng)發(fā)育障礙，特別是發(fā)育遲緩、智力殘疾和自閉癥相關(guān)的三個(gè)基因的遺傳結(jié)構(gòu)，”CHOP應(yīng)用基因組學(xué)中心和人類遺傳學(xué)部的研究教員、該研究的主要作者Dong Li博士說(shuō)?！皩⒐壓腿祟愡z傳學(xué)結(jié)合起來(lái)，幫助我們了解了這些基因的變異如何影響剪接體的機(jī)制，并導(dǎo)致這些疾病。”
在這項(xiàng)研究中，研究人員利用了來(lái)自無(wú)關(guān)神經(jīng)發(fā)育障礙患者的基因組和臨床數(shù)據(jù)。在該隊(duì)列中，46例患者存在U2AF2基因錯(cuò)義變異，6例患者存在PRPF19基因變異。在人類干細(xì)胞和果蠅模型中，研究人員注意到神經(jīng)突的形成問(wèn)題，或者神經(jīng)元上的突起，這些突起賦予了它們形狀，以及果蠅模型中剪接和社交缺陷的問(wèn)題。更深入的分析顯示，第三個(gè)基因RBFOX1有錯(cuò)義變異，影響剪接和正常神經(jīng)元功能的喪失。這些發(fā)現(xiàn)后來(lái)與研究中的患者進(jìn)行了比較，證實(shí)了這三種基因的變異會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育障礙。
“我們用果蠅研究了一次一個(gè)失去這三個(gè)基因功能的影響，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)基因獨(dú)立導(dǎo)致大腦結(jié)構(gòu)和功能異常，突出了這些基因在發(fā)育中的重要性，”該研究的合著者、CHOP病理與實(shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué)系副教授宋元泉博士說(shuō)?！俺耸?空格)次識(shí)別這些基因中存在此類變異的患者外，我們擴(kuò)展的轉(zhuǎn)化模型研究工作旨在確定這些變異的潛在功能，進(jìn)一步闡明它們的臨床相關(guān)性?！?/div>
CHOP應(yīng)用基因組學(xué)中心主任、資深研究作者Hakon Hakonarson博士說(shuō):“這項(xiàng)研究不僅確定了與神經(jīng)發(fā)育障礙相關(guān)的三種致病基因，而且還幫助我們了解了mrna前剪接對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的關(guān)鍵作用?！?/div>
參考資料
[1] Spliceosome malfunction causes neurodevelopmental disorders with overlapping features. Journal of Clinical Investigation, 2023
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