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摘要：二甲雙胍是治療2型糖尿病的一線藥物，也可能對(duì)衰老相關(guān)疾病有保護(hù)作用，但迄今為止幾乎沒有實(shí)驗(yàn)證據(jù)。
2023年7月，香港大學(xué)Luo Shan作為通訊作者在 Lancet Healthy Longevity 在線發(fā)表題為“Effects of putative metformin targets on phenotypic age and leukocyte telomere length: a mendelian randomisation study using data from the UK Biobank”的研究論文，該研究提供了遺傳驗(yàn)證證據(jù)，證明二甲雙胍可能通過(guò)靶向GPD1和AMPKγ2 (PRKAG2)促進(jìn)健康衰老，其作用部分可能是由于其降糖特性。該研究支持二甲雙胍和長(zhǎng)壽的進(jìn)一步臨床研究。
圖1 研究證明二甲雙胍可能通過(guò)靶向GPD1和AMPKγ2 (PRKAG2)促進(jìn)健康衰老
二甲雙胍是普通人群中治療2型糖尿病的一線藥物，人們?cè)絹?lái)越認(rèn)識(shí)到它對(duì)與年齡有關(guān)的疾病具有潛在的保護(hù)作用，并且有人提出，二甲雙胍可以促進(jìn)健康老齡化。觀察發(fā)現(xiàn)，在不同的患者群體中，二甲雙胍的使用與較低的死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，盡管這些關(guān)聯(lián)是否由混雜和不朽的時(shí)間偏差驅(qū)動(dòng)尚不清楚。一項(xiàng)小型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(MILES, n=14)提供了初步證據(jù)，證明二甲雙胍可以導(dǎo)致影響衰老途徑的轉(zhuǎn)錄組變化一項(xiàng)更大的為期6年的試驗(yàn)，靶向老化與二甲雙胍(TAME, n=3000)，探索二甲雙胍在長(zhǎng)壽中的作用仍處于準(zhǔn)備階段。
在缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)的情況下，考慮到傳統(tǒng)觀察性研究的局限性，遺傳學(xué)的使用可以為二甲雙胍的使用提供另一條證據(jù)鏈，并可能增加藥物開發(fā)成功的機(jī)會(huì)。孟德爾隨機(jī)化研究利用在受孕時(shí)隨機(jī)分配的遺傳變異，因此這種研究設(shè)計(jì)比其他觀察性研究設(shè)計(jì)更不容易受到混淆的影響。先前的孟德爾隨機(jī)化研究表明，二甲雙胍通過(guò)AMP激活的蛋白激酶(AMPK)依賴和AMPK不依賴的途徑，對(duì)衰老相關(guān)疾病(即心血管疾病、癌癥、阿爾茨海默病和骨關(guān)節(jié)炎)具有潛在的保護(hù)作用。為了探索二甲雙胍是否可以重新用于促進(jìn)健康老齡化，同時(shí)規(guī)避殘留混雜等傳統(tǒng)方法的局限性，作者使用藥物靶向孟德爾隨機(jī)化研究來(lái)破譯二甲雙胍對(duì)英國(guó)生物庫(kù)中衰老生物標(biāo)志物的靶標(biāo)特異性影響作為遺傳驗(yàn)證的一種形式。
HbA1c降低對(duì)表型年齡和白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度的影響（圖源自 Lancet Healthy Longevity ）
這是第一個(gè)全面探索二甲雙胍對(duì)衰老生物標(biāo)志物的靶向特異性作用的藥物靶向孟德爾隨機(jī)化研究之一。二甲雙胍的靶點(diǎn)GPD1和AMPKγ2 (PRKAG2)與更年輕的表型相關(guān)，這可能部分是由于HbA1c的降低，因此反映了二甲雙胍的降糖作用。使用傾向評(píng)分匹配分析來(lái)探索二甲雙胍使用與衰老生物標(biāo)志物的關(guān)系，二甲雙胍使用者比其他降糖藥使用者具有更年輕的表型年齡。先前的動(dòng)物研究表明，二甲雙胍可以改善其他物種的健康和壽命，如秀麗隱桿線蟲和小鼠，并考慮了許多潛在的機(jī)制。作者的發(fā)現(xiàn)與觀察性研究一致，在不同的2型糖尿病患者群體中，使用二甲雙胍與降低全因死亡率風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。藥物靶孟德爾隨機(jī)化研究增加了證據(jù)，表明這些發(fā)現(xiàn)不太可能是由于適應(yīng)癥引起的混淆，這是藥物流行病學(xué)研究的一個(gè)常見限制。更重要的是，鑒于英國(guó)生物銀行是一項(xiàng)基于人群的隊(duì)列研究，該研究擴(kuò)展了二甲雙胍的老年保護(hù)作用可能適用于普通人群的證據(jù)。
總之，該研究證明了二甲雙胍可能具有靶向衰老生物學(xué)的潛力，并可能預(yù)示著擬議的TAME試驗(yàn)的結(jié)果。二甲雙胍對(duì)衰老的有益作用可能涉及通過(guò)GPD1和AMPKγ2 (PRKAG2)靶點(diǎn)降低HbA1c，這表明二甲雙胍的降糖特性可能是其機(jī)制途徑之一。未來(lái)對(duì)特定下游靶點(diǎn)和特征(如蛋白質(zhì)組學(xué)和脂質(zhì)組學(xué))的研究將提高對(duì)二甲雙胍影響壽命的潛在機(jī)制的理解。
參考資料：
[1] Effects of putative metformin targets on phenotypic age and leukocyte telomere length: a mendelian randomisation study using data from the UK Biobank
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