鐵死亡

鐵死亡是一種與鐵依賴(lài)性脂質(zhì)過(guò)氧化相關(guān)的程序性細(xì)胞死亡形式，涉及鐵代謝、脂代謝、氧化應(yīng)激和生物合成等多種生理過(guò)程。研究證明，鐵死亡參與多種疾病的發(fā)生和發(fā)展，如炎癥性疾病、腫瘤性疾病、傳染病及全身性疾病等。

巨噬細(xì)胞

巨噬細(xì)胞是一種具有吞噬功能的免疫細(xì)胞，廣泛分布于各種組織，并具有分泌細(xì)胞因子和產(chǎn)生ROS多種功能，同時(shí)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)鐵、脂質(zhì)和氨基酸代謝，在組織穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。巨噬細(xì)胞在不同的微環(huán)境刺激下，分化為不同的亞型，其中最常見(jiàn)的是M1型和M2型。

鐵死亡和巨噬細(xì)胞都是現(xiàn)在的研究熱點(diǎn)，近年的國(guó)自然基金數(shù)呈不斷增長(zhǎng)趨勢(shì)。越來(lái)越多的證據(jù)表明，巨噬細(xì)胞與鐵死亡之間存在著密切的聯(lián)系，這為更深入地理解疾病的病理過(guò)程和治療提供了新的靶點(diǎn)。本期給大家分享鐵死亡與巨噬細(xì)胞相互作用的一些研究。

巨噬細(xì)胞是調(diào)節(jié)鐵穩(wěn)態(tài)的核心，其主要有兩個(gè)來(lái)源。首先，巨噬細(xì)胞通過(guò)吞噬衰老紅細(xì)胞來(lái)產(chǎn)生鐵，是體內(nèi)可用鐵的主要來(lái)源。其次，細(xì)胞外鐵(Fe3+)與轉(zhuǎn)鐵蛋白(TF)結(jié)合，可通過(guò)TFR1進(jìn)入巨噬細(xì)胞。正常情況下，機(jī)體通過(guò)鐵調(diào)素/膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白調(diào)節(jié)系統(tǒng)，維持鐵含量的穩(wěn)定。當(dāng)這種平衡被打破，異常的鐵代謝可能會(huì)使鐵的活性形式過(guò)多，引起鐵沉積和脂質(zhì)過(guò)氧化，最終導(dǎo)致鐵死亡的發(fā)生。除此之外，巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子可調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)LOX的活性，從而誘導(dǎo)鐵死亡。

鐵死亡通過(guò)影響巨噬細(xì)胞內(nèi)的鐵代謝或其他代謝重編程促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化。研究顯示，鐵死亡誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞內(nèi)鐵過(guò)載，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1型極化，增加炎癥因子的產(chǎn)生，抑制組織修復(fù)和免疫調(diào)節(jié)的能力。M1型和M2型巨噬細(xì)胞不僅表現(xiàn)出不同的鐵代謝狀態(tài)，而且對(duì)鐵死亡的敏感性也不同。M1和M2巨噬細(xì)胞對(duì)鐵死亡的易感性不同。M1型巨噬細(xì)胞對(duì)GPX4抑制劑RSL3誘導(dǎo)的鐵死亡不太敏感，原因是一氧化氮自由基水平增加，可抑制脂質(zhì)過(guò)氧化。相比之下，M2型巨噬細(xì)胞iNOS表達(dá)較少，對(duì)RSL3誘導(dǎo)的鐵死亡更敏感。近年來(lái)的研究試圖通過(guò)改變巨噬細(xì)胞的極化，破壞腫瘤微環(huán)境，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡來(lái)治療腫瘤。

其他研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡通過(guò)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白從細(xì)胞質(zhì)傳導(dǎo)至細(xì)菌囊泡中，引發(fā)胞內(nèi)菌鐵死亡，促進(jìn)巨噬細(xì)胞對(duì)抗胞內(nèi)菌。這種抗菌效應(yīng)可有效抑制胞內(nèi)菌，但對(duì)巨噬細(xì)胞無(wú)害。而在抗腫瘤方面，靶向xCT介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞鐵死亡和促腫瘤極化可有效對(duì)抗HCC并增強(qiáng)抗 PD-1/L1 反應(yīng)的功效。

總之，現(xiàn)在研究認(rèn)為，巨噬細(xì)胞與鐵死亡之間存在著一定的聯(lián)系，盡管兩者相互作用的精確調(diào)控機(jī)制仍不全部清楚，需要進(jìn)一步研究。但闡明鐵死亡和巨噬細(xì)胞之間的相互作用，調(diào)節(jié)各種疾病，尤其是腫瘤發(fā)病的具體機(jī)制，對(duì)于開(kāi)發(fā)創(chuàng)新治療策略和評(píng)估其療效至關(guān)重要。

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