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摘要：研究表明，如果沒(méi)有對(duì)DNA損傷做出第一反應(yīng)的人，端粒酶是如何肆無(wú)忌憚地給受損的DNA封頂?shù)摹?/div>
圖1 ATR阻止端粒酶將DNA斷裂轉(zhuǎn)化為端粒
染色體的自然末端有時(shí)會(huì)出現(xiàn)斷裂的DNA，但這就像是斷開的意大利面很難和完整的面條區(qū)分開來(lái)一樣，要想檢測(cè)出斷裂的DNA，并不是那么容易。不過(guò)我們體內(nèi)的每個(gè)細(xì)胞都有一種方法來(lái)區(qū)分這兩者，因?yàn)楸Ｗo(hù)染色體健康末端的最佳方法，恰好也是修復(fù)受損DNA的最糟糕方法。
首先考慮到端粒酶，這種酶負(fù)責(zé)維持染色體自然末端的保護(hù)性端粒。如果端粒酶用端粒把斷裂的DNA鏈封閉起來(lái)，它就會(huì)阻止斷裂的DNA鏈進(jìn)一步修復(fù)，并刪除必要的基因。最近，《科學(xué)》雜志上的一項(xiàng)新研究描述了細(xì)胞是如何避免這種意外的。這些發(fā)現(xiàn)表明，多虧了一種稱為ATR激酶(一種對(duì)DNA損傷作出反應(yīng)的關(guān)鍵酶)的作用，否則端粒酶真的會(huì)肆無(wú)忌憚地將端粒添加到受損的DNA上。
圖1 ATR阻止端粒酶將DNA斷裂轉(zhuǎn)化為端粒
“端粒酶是個(gè)好東西，因?yàn)樗芫S持我們的端粒，但它只應(yīng)該在染色體的自然末端起作用。如果它在雙鏈DNA斷裂處起作用，那將是非常糟糕的，因?yàn)樗赡軐?dǎo)致斷裂處遠(yuǎn)端所有基因的丟失，端粒酶的這種有害方面受到ATR激酶的抑制，而ATR激酶具有許多功能，也能阻止端粒酶進(jìn)入。”洛克菲勒大學(xué)蒂Titia de Lange教授說(shuō)。
這一發(fā)現(xiàn)可能有助于優(yōu)化CRISPR技術(shù)，并可能為癌癥研究提供信息。
酶vs酶
1990年，《自然》（Nature）雜志上的一項(xiàng)研究報(bào)告稱，一名α-地中海貧血癥患者的DNA末端斷裂，端粒DNA被添加到其中。這是端粒酶可以在缺乏適當(dāng)控制的情況下對(duì)受損DNA起作用的最早報(bào)道。
但端粒酶是否是導(dǎo)致端粒失控的罪魁禍?zhǔn)?，以及健康?xì)胞是如何防止端粒失控的，目前仍不清楚。de Lange實(shí)驗(yàn)室的醫(yī)學(xué)博士Charles Kinzig在文獻(xiàn)中搜索了類似的案例，并著手確定端粒酶是否是罪魁禍?zhǔn)住?/div>
Kinzig和他的同事們首先使用CRISPR基因編輯工具Cas9 來(lái)切割人類DNA片段，并確定端粒酶在斷裂的DNA上產(chǎn)生“neotelomeres”。在確定端粒酶驅(qū)動(dòng)新端粒形成之后，Kinzig開始研究各種分子途徑，確定在正常情況下是什么阻止端粒酶干擾DNA修復(fù)。他最終發(fā)現(xiàn)，破壞ATR激酶信號(hào)會(huì)增加新端粒的形成，并證明當(dāng)ATR在DNA斷裂處被激活時(shí)，它會(huì)阻止端粒酶破壞修復(fù)。
“這是端粒酶和ATR之間的一場(chǎng)競(jìng)賽，”Kinzig說(shuō)。端粒酶需要DNA末端來(lái)形成單鏈底物。但與此同時(shí)，單鏈DNA也是激活A(yù)TR的關(guān)鍵。
從CRISPR到癌癥
這些發(fā)現(xiàn)對(duì)參與CRISPR基因編輯的研究人員和臨床醫(yī)生具有直接意義。
Kinzig和同事們發(fā)現(xiàn)端粒酶可以將端粒DNA添加到CRISPR編輯過(guò)程中產(chǎn)生的DNA末端。這可能會(huì)導(dǎo)致端粒DNA的插入，或者在CRISPR編輯的位置形成端粒?！癈RISPR領(lǐng)域現(xiàn)在意識(shí)到了這一點(diǎn)，可以采取措施防止這種不想要的結(jié)果”。
從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，該實(shí)驗(yàn)室計(jì)劃關(guān)注這些發(fā)現(xiàn)與癌癥的關(guān)系。端粒酶在大多數(shù)人類癌癥中被激活，人們認(rèn)為這有助于癌癥維持它們的端粒，從而有效地變得不死。
Kinzig和de Lange推測(cè)，新端粒的形成可能允許癌癥能夠容忍產(chǎn)生斷裂染色體的過(guò)程，例如BRCA1的缺陷?！拔覀儸F(xiàn)在正在測(cè)試新端粒的形成是否確實(shí)有助于細(xì)胞處理困擾癌細(xì)胞的基因組不穩(wěn)定性，我們拭目以待，還有很多東西需要學(xué)習(xí)?！?/div>
與此同時(shí)，Kinzig正在完成他的醫(yī)學(xué)訓(xùn)練，為下一步做準(zhǔn)備?！八恼撐难芯糠浅?yōu)秀，部分原因是他涉足了我的實(shí)驗(yàn)室從未涉足過(guò)的領(lǐng)域。”de Lange說(shuō)。
參考資料
[1] ATR blocks telomerase from converting DNA breaks into telomeres
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