CAR-T細胞療法的出現(xiàn)給許多患者帶來了福音，但不可否認的是，CAR-T療法依然存在一些普遍性問題需要解決，比如原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥，效力不夠等。新的研究認為，表達細胞因子介導(dǎo)殺傷細胞T細胞是新一代的CAR-T細胞，簡單來說，就是設(shè)計表達某一細胞因子，以增強CAR-T細胞的抗腫瘤效力，提高其持久性，并改變腫瘤微環(huán)境的特征。

細胞因子指的是由免疫細胞和某些非免疫細胞經(jīng)刺激合成、分泌的一類具有廣泛生物學活性的小分子蛋白質(zhì)，具有調(diào)節(jié)免疫、生長、組織修復(fù)等多種功能。細胞因子包含白細胞介素（IL）、干擾素（IFN）、腫瘤壞死因子（TNF）、生長因子（GF）等。本期介紹一下CAR-T細胞療法中影響T細胞功能的明星小分子 —— IL7。

簡介

白細胞介素7（IL-7）于1987年被發(fā)現(xiàn)，1988年被正式命名為白細胞介素7，因其對體內(nèi)B細胞祖細胞的生長促進作用而廣受關(guān)注，是目前研究最為廣泛的細胞因子之一。IL-7是一種分子量為25KDa的可溶性球狀蛋白，廣泛表達于骨髓、胸腺、淋巴結(jié)等淋巴器官和皮膚、肺、肝臟等非淋巴部位。作為適應(yīng)性免疫系統(tǒng)必需的細胞因子，IL-7對B細胞發(fā)育、T細胞發(fā)育、增殖和存活至關(guān)重要。IL-7及其受體（IL-7R）的缺乏會影響B(tài)細胞、T細胞、NK細胞、單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞和先天性淋巴細胞的發(fā)育，表明IL-7在整個免疫系統(tǒng)細胞發(fā)育過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的調(diào)節(jié)作用。

通路情況

IL-7通過與其受體IL-7R結(jié)合，激活下游通路。IL-7R是由IL-7Rα鏈（又稱CD127）和常見細胞因子受體γ鏈（又稱CD132、IL-2Rγ）組成的異二聚體。值得注意的是，IL-7Rα有兩種形式，分別為膜結(jié)合型和可溶性（sIL-7Rα），其中sIL-7Rα與膜IL-7Rα形成競爭關(guān)系，可以消耗過量的IL-7并拮抗IL-7信號傳導(dǎo)，從而在細胞因子受到限制時增強IL-7的生物活性。此外sIL-7Rα可與膜表面的IL-2Rγ結(jié)合并抑制IL-2Rγ陽性細胞中的IL-7信號傳導(dǎo)。IL-7與膜表面的IL-7Rα結(jié)合，招募IL-2Rγ形成三元信號復(fù)合物，激活下游的兩個信號通路，JAK/STAT5和PI3K-AKT信號通路。IL-7信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通過調(diào)節(jié)細胞核內(nèi)的基因表達水平來促進細胞增殖和存活并抑制細胞凋亡，包括促凋亡因子（如Bad和Bax）和細胞周期抑制劑（p21 CIP1和p27 KIP1）的減少以及抗凋亡因子（如Bcl-XL、Bcl-2、McL-1）和糖代謝調(diào)節(jié)因子（Glut1、HXKⅡ）增加。

IL-7 信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)[2]

IL-7在免疫和癌癥中的作用

IL-7 對于 B 細胞發(fā)育至關(guān)重要，因為它可以增強和維持 B 淋巴細胞生成特異性轉(zhuǎn)錄因子早期 B 細胞因子 1 (EBF1) 的表達，從而誘導(dǎo) B 細胞產(chǎn)生，IL-7參與調(diào)節(jié)原 B 細胞、前 B 細胞、未成熟 B 細胞、血漿和記憶 B 細胞的產(chǎn)生。此外，IL-7有助于 T 細胞淋巴細胞生成和存活。當T細胞遇到抗原時，IL-7可以增強T細胞免疫反應(yīng)以對抗病原體，包括拯救T細胞免于凋亡、促進幼稚T細胞分化為效應(yīng)T細胞以及提高記憶T細胞的產(chǎn)生。除了影響B(tài)細胞和T細胞外，IL-7還在NK細胞的成熟和DC細胞的分化中起到重要作用。

IL-7 在 B 細胞生命周期中的作用

IL-7 在 T 細胞發(fā)育和激活中的關(guān)鍵作用

在腫瘤中，IL-7體現(xiàn)出促腫瘤和抗腫瘤兩種作用。IL-7通過調(diào)節(jié)免疫細胞釋放IFN-γ、IL-1β、IL-1α和TNF-α等細胞因子發(fā)揮抗腫瘤作用。相反，IL-7可以通過與IL-7R結(jié)合激活JAK/STAT5、PI3K/AKT和Ras/ERK信號通路來調(diào)節(jié)Bcl-2、Bcl-xL基因表達水平，從而促進腫瘤細胞的增殖和存活。

IL-7 和 IL-7R 具有促腫瘤和抗腫瘤功能[2]此外，IL-7 和 IL-7R 被認為對于調(diào)節(jié)癌癥患者受損的免疫系統(tǒng)至關(guān)重要。IL-7 可能會減輕在癌癥免疫治療中使用 IL-2 的副作用。IL-7R介導(dǎo)的信號通路已廣泛應(yīng)用于血液瘤和一些實體瘤模型。

IL-7和IL-7R在癌癥免疫治療中的應(yīng)用[2]

除了在免疫和腫瘤中發(fā)揮作用外，IL-7還可以改善疫苗誘導(dǎo)的體液免疫反應(yīng)。作為佐劑，IL-7 已被證明可以刺激抗原特異性 CD4+ T 細胞、CD8 + T 細胞和 B 細胞反應(yīng)以增強疫苗效力，并增加記憶 T 和 B 細胞的產(chǎn)生以延長疫苗的保護作用。

綜上所述，IL-7有多項應(yīng)用，例如制備新一代的CAR-T細胞，通過共表達IL-7延長CAR-T細胞的存活時間并提高增殖和殺傷能力；制備更優(yōu)異的疫苗，提高抗腫瘤作用等。

參考文獻：