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摘要：研究人員，由癌癥生物學家Eric Lau博士領導，已經(jīng)確定了一種相對自然的方法來增加TILs的數(shù)量和抗腫瘤活性。
莫菲特癌癥中心的研究人員，由癌癥生物學家Eric Lau博士領導，已經(jīng)確定了一種相對自然的方法來增加TILs的數(shù)量和抗腫瘤活性。在一篇發(fā)表在《Nature Cancer》雜志上的新文章中，Lau的團隊展示了L-巖藻糖 ，一種紅色和棕色海藻富含的無毒膳食植物糖，如何增加TILs，促進抗腫瘤免疫，提高免疫治療的療效。
圖1 巖藻糖基化HLA-DRB1蛋白調(diào)節(jié)CD4+T細胞介導的抗黑色素瘤免疫并增強免疫治療效果（圖源：[1]）
免疫療法改善了包括黑色素瘤在內(nèi)的許多癌癥患者的預后。但這些療法只對一小部分患者有效。許多研究都在尋求改善反應，包括專注于增強腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)的研究。TILs是腫瘤中的免疫細胞，可以識別和攻擊癌細胞，但通常它們的數(shù)量不夠，或者它們無法產(chǎn)生足夠強烈的反應來持久地抑制腫瘤的生長和擴散。
莫菲特癌癥中心由癌癥生物學家領導的研究人員Eric Lau博士們已經(jīng)確定了一種相對自然的方法來增加TILs的數(shù)量和抗腫瘤活性。 Lau的團隊展示了L-巖藻糖(一種無毒的膳食植物糖，紅色和棕色海藻富含)如何增加TILs，促進抗腫瘤免疫，提高免疫治療的療效。
L-巖藻糖分子雖然存在于食物中，但也可以通過分解和轉(zhuǎn)換其他分子在我們自己的細胞中產(chǎn)生。它對免疫和發(fā)育過程很重要，L-巖藻糖合成和使用異常與包括癌癥在內(nèi)的疾病有關。
“黑色素瘤細胞中L-巖藻糖的總體水平下降，細胞如何利用L-巖藻糖在進展過程中發(fā)生變化。然而，我們發(fā)現(xiàn)，在我們的動物模型中，通過膳食補充劑提高L-巖藻糖水平可以抑制腫瘤，顯著增加TILs并增強某些免疫療法的療效。在人類中，黑色素瘤中較高水平的L-巖藻糖與較低的侵襲性疾病和對治療的更好反應有關，”該研究的主要作者和莫菲特腫瘤生物學部門的助理成員Lau說。
圖2 提升黑色素瘤的巖藻糖基化程度抑制了腫瘤生長并增加itIC豐度，尤其是CD4+和CD8+T細胞（圖源：[1]）
研究小組希望確定L-巖藻糖如何增加TILs并觸發(fā)其抗腫瘤活性的機制。在將近7年的時間里，他們進行了一系列的實驗室實驗，并首(空)次證明了L-巖藻糖可以調(diào)節(jié)CD4+T細胞以及黑色素瘤細胞之間的相互作用。在小鼠實驗中，他們發(fā)現(xiàn)口服L-巖藻糖增加了腫瘤細胞中L-巖藻糖的水平，減少了腫瘤生長并增加了TILs的總水平。他們的研究發(fā)現(xiàn)，在構成TILs的多種免疫細胞中，在L-巖藻糖治療中，CD4+T細胞在調(diào)節(jié)抑制黑色素瘤的TILs的增加中起著至關重要的作用。研究人員確定了促成L-巖藻糖介導CD4+T細胞抗腫瘤活性的關鍵分子機制。
“當人們想到糖時，人們通常會想到葡萄糖或蔗糖——我們細胞用來提供能量的常見蔗糖。與那些糖不同，L-巖藻糖不是被我們的細胞用來提供能量，而是修飾蛋白質(zhì)以微調(diào)它們的行為和活動。我們發(fā)現(xiàn)，在HLA-DRB1蛋白上添加L-巖藻糖會導致其定位于黑色素瘤細胞表面，從而觸發(fā)CD4+T細胞介導的抗腫瘤免疫細胞活性，”Lau說。
除了修飾腫瘤細胞中的蛋白質(zhì)，Lau的團隊還發(fā)現(xiàn)L-巖藻糖改變了CD4+T和其他免疫細胞的生物學和行為，這表明這種糖可能用于調(diào)節(jié)免疫功能。這些發(fā)現(xiàn)對于使用L-巖藻糖增強目前用于治療癌癥患者的免疫療法具有重要意義?！耙虼?，我們將我們的工作向前推進了一步，發(fā)現(xiàn)口服L-巖藻糖也增強了我們的一些黑色素瘤模型中免疫治療藥物的活性?！?/div>
圖3 HLA-DRB1的N48位點的N-連接巖藻糖基化調(diào)節(jié)其細胞表面定位，并且是抑制腫瘤和增加itIC豐度所必需的（圖源：[1]）
圖4 巖藻糖基化的HLA-DRB1免疫熒光顯像：凝集素介導的鄰位連接技術的成就。（圖源：[1]）
圖3 HLA-DRB1的N48位點的N-連接巖藻糖基化調(diào)節(jié)其細胞表面定位，并且是抑制腫瘤和增加itIC豐度所必需的（圖源：[1]）
接下來，研究人員觀察了來自三個癌癥中心的三組獨立患者的腫瘤，以評估L-巖藻糖水平和L-巖藻糖修飾的HLA-DRB1是否可能反映患者對免疫治療劑抗pd1的反應性。他們發(fā)現(xiàn)，對抗PD1治療反應良好的患者，其腫瘤中兩者的水平往往較高，這表明它們可能作為預測免疫治療反應的潛在生物標志物有用。
圖4 巖藻糖基化的HLA-DRB1免疫熒光顯像：凝集素介導的鄰位連接技術的成就。（圖源：[1]）
“我們的發(fā)現(xiàn)確定并描述了一種分子機制，通過這種機制，L-巖藻糖調(diào)節(jié)黑色素瘤和免疫細胞之間的重要界面。這種機制可以通過簡單地食用L-巖藻糖來進行治療，這表明了一種具有挑(空)釁性和幾乎違反直覺的可能性:用糖來對抗癌癥，”Lau說。
展望未來，Lau和他的團隊希望將他們的臨床前發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為更直接地幫助患者，并確定L-巖藻糖能在多大程度上增強免疫治療，他們將從黑色素瘤患者的小型臨床試驗開始。
參考資料：
[1] Fucosylation of HLA-DRB1 regulates CD4+ T cell-mediated anti-melanoma immunity and enhances immunotherapy efficacy
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