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《PNAS》從過度反應(yīng)蛋白合成到認(rèn)知障礙，敲除1個(gè)基因即可
摘要：日本理研研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)了蛋白質(zhì)合成與神經(jīng)發(fā)育障礙之間的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)生產(chǎn)過程中過度活躍的質(zhì)量控制過程會(huì)抑制神經(jīng)生長(zhǎng)和交流，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。這為治療這類疾病開辟了潛在的新途徑。
日本理化研究所的研究人員現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了核糖體相關(guān)質(zhì)量控制失調(diào)與認(rèn)知障礙之間的聯(lián)系。當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)合成停滯時(shí)的過度反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致小鼠神經(jīng)發(fā)育障礙。
細(xì)胞內(nèi)復(fù)雜的分子工廠，核糖體將遺傳密碼轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)分子。這種蛋白質(zhì)合成斷斷續(xù)續(xù)地進(jìn)行，有時(shí)會(huì)完(空)全停止。當(dāng)這種情況發(fā)生時(shí)，一個(gè)重要的質(zhì)量控制過程就會(huì)啟動(dòng)，并降解已經(jīng)形成的不完整的蛋白線，否則這些蛋白線會(huì)損害細(xì)胞。這種清除操作被稱為核糖體相關(guān)質(zhì)量控制(RQC)。
最近，有一些證據(jù)表明，當(dāng)RQC出錯(cuò)時(shí)，會(huì)導(dǎo)致各種大腦疾病，但沒有人知道這是如何發(fā)生的。日本理化研究所的研究人員首(空)次明確了細(xì)胞中蛋白質(zhì)合成過程中的質(zhì)量控制與神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間的聯(lián)系。這一發(fā)現(xiàn)可能有助于開發(fā)針對(duì)這類認(rèn)知障礙的新療法。
圖1 研究人員首(空)次明確了細(xì)胞中蛋白質(zhì)合成過程中的質(zhì)量控制與神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間的聯(lián)系
“以前的研究表明，RQC的功能障礙可能導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病，”RIKEN腦科學(xué)中心的Motomasa Tanaka說。“所以我們真的對(duì)神經(jīng)元中發(fā)生的事情很感興趣，但到目前為止，大多數(shù)研究都集中在培養(yǎng)細(xì)胞系或酵母細(xì)胞上，而不是神經(jīng)元上?！?/div>
圖2 TTC3蛋白在Ltn1 KO神經(jīng)元的40S亞單位中積累
Ryo Endo、Tanaka和同事們發(fā)現(xiàn)，去除小鼠神經(jīng)元中RQC中的一個(gè)關(guān)鍵基因會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元發(fā)育缺陷。
具體來說，研究小組發(fā)現(xiàn)，缺乏LTN1酶的小鼠具有更高水平的兩種信號(hào)分子:TTC3和UFMylation?！暗鞍踪|(zhì)TTC3的豐度增加了十倍以上，”Tanaka指出?！斑@真的很令人驚訝，因?yàn)檫@是一種過度殺傷。”這些信號(hào)分子的作用是阻止遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)——這是一種有益的作用。但它們走得太遠(yuǎn)了，阻礙了神經(jīng)突的生長(zhǎng)，神經(jīng)突是神經(jīng)元的突起，然后與其他神經(jīng)元形成連接。正是這種對(duì)神經(jīng)突的抑制被認(rèn)為導(dǎo)致了神經(jīng)元的問題。
圖2 TTC3蛋白在Ltn1 KO神經(jīng)元的40S亞單位中積累
Tanaka說:“TTC3的過度表達(dá)肯定有助于阻止翻譯，這是一件好事。但與此同時(shí)，它也抑制了神經(jīng)突的延伸，減少了神經(jīng)元之間的交流。這可能是導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的原因。”
過度補(bǔ)償免疫系統(tǒng)過度活躍的初始問題，可能導(dǎo)致慢性炎癥和過敏等嚴(yán)重疾病。
這一發(fā)現(xiàn)可能有助于開發(fā)新的治療方法。Tanaka說:“我們認(rèn)為一些針對(duì)TTC3或照明信號(hào)因子的治療策略在未來也會(huì)很有趣?！?/div>
該團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在打算探索信號(hào)功能障礙的積累與人類大腦疾病之間的關(guān)系。
參考資料：
[1] “Dysregulation of ribosome-associated quality control elicits cognitive disorders via overaccumulation of TTC3” by Ryo Endo, Yi-Kai Chen, John Burke, Noriko Takashima, Nayan Suryawanshi, Kelvin K. Hui, Tatsuhiko Miyazaki and Motomasa Tanaka, 14 March 2023, Proceedings of the National Academy of Sciences.
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