IL-2具有免疫激活和免疫抑制雙重作用，具體發(fā)揮哪種取決于其受體不同鏈的相應(yīng)信號。

IL-2受體包括α、β、γ三條鏈，其中α鏈（IL-2Rα，CD25）在Treg細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞組成性表達(dá)，使用低劑量IL-2藥物會優(yōu)先激活Treg細(xì)胞而非CD8+T細(xì)胞，而高劑量IL-2藥物會帶來嚴(yán)重的全身毒性，這是開發(fā)IL-2的腫瘤治療藥物中一直困擾著人們的難題。

Nat Rev Immunol. 2022 Oct;22(10):614-628.

多家企業(yè)已經(jīng)將IL-2的研發(fā)轉(zhuǎn)向抗炎藥物方向（參考：不死磕“腫瘤”，IL-2轉(zhuǎn)向Treg，變“抗炎”藥）。但也有人仍在堅(jiān)持腫瘤治療領(lǐng)域，目標(biāo)是設(shè)計(jì)IL-2Rβγ的偏向激動劑來解決上述問題。

12月2日，來自法國里爾大學(xué)和英國鄧迪大學(xué)的聯(lián)合學(xué)者們發(fā)表在Science子刊一篇文章《IL-2 is inactivated by the acidic pH environment of tumors enabling engineering of a pH-selective mutein》，展示了他們從pH對IL-2Rα的影響出發(fā)而設(shè)計(jì)的耐酸性IL-2，在小鼠模型中擁有很好的治療效果。

低pH抑制IL-2功能

腫瘤細(xì)胞的代謝特征是會通過“Warburg”效應(yīng)產(chǎn)生大量乳酸，造成TME的pH降低，處于pH6.2~6.5之間，呈現(xiàn)酸中毒狀態(tài)。而多種細(xì)胞因子對所處環(huán)境pH非常敏感，低pH會抑制它們的正常功能。

SciImmunol.2022Dec9;7(78):eade5686.

IL-2也不例外，在酸性環(huán)境中其功能被削弱，下游STAT5信號減弱，使CD8+T細(xì)胞功能被抑制，而這正是因?yàn)镮L-2Rα的存在造成的。

SciImmunol.2022Dec9;7(78):eade5686.

IL-2Rα信號對于CD8+T細(xì)胞的激活和擴(kuò)增至關(guān)重要。在乳酸生成過量的酸性條件下，其與IL-2的結(jié)合被阻斷，使下游STAT5磷酸化程度降低，最終導(dǎo)致IL-2對CD8+T細(xì)胞激活能力下降，腫瘤治療效果不佳。

Sci Immunol. 2022 Dec 9;7(78):eade5686.

突變IL-2：逆轉(zhuǎn)pH選擇性

酸性環(huán)境下IL-2Rβγ鏈不受影響，因此他們通過定向進(jìn)化并篩選出了低pH時能與IL-2Rα結(jié)合耐酸性IL-2：Switch-2。

Sci Immunol. 2022 Dec 9;7(78):eade5686.

Switch-2不但促進(jìn)CD8+T分泌各種細(xì)胞因子的能力增強(qiáng)，而且與野生型IL-2（WT IL-2）的pH依賴性恰恰相反，在中性pH環(huán)境下不但與IL-2Rα的結(jié)合能力減弱，而且對CD8+T細(xì)胞的激活功能降低。這就使大劑量應(yīng)用Switch-2時能帶來更低的外周毒性。

SciImmunol.2022Dec9;7(78):eade5686.

在小鼠模型中使用Fc-Switch-2，不但誘導(dǎo)了持久的抗腫瘤免疫，而且其外周活性減弱，表現(xiàn)出很小的全身毒性。

SciImmunol.2022Dec9;7(78):eade5686.

小結(jié)

IL-2突變蛋白最初的開發(fā)目的就是未了最大限度減少腫瘤患者使用高劑量IL-2帶來的全身毒性，Switch-2正解決了這個問題。

而且相較于二聚體IL-2Rβγ偏向激動劑只能激活Tem，三聚體IL-2Rαβγ對活化的效應(yīng)T細(xì)胞的激活作用更強(qiáng)。

Nat Rev Immunol. 2022 Oct;22(10):614-628.

與之前Roche的PD-1順式IL-2細(xì)胞因子的思路相似，都很好地利用了腫瘤發(fā)生時的生物特征進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)。因此在藥物設(shè)計(jì)的時候，對于疾病的特異性改變應(yīng)該全面關(guān)注，正確利用某些特點(diǎn)或許是藥物研發(fā)成功的關(guān)鍵。

推薦閱讀：

PD-1-IL-2設(shè)計(jì)新思維IL-2/IL-2R研究簡史

參考資料

1. Hernandez R et al. Engineering IL-2 for immunotherapy of autoimmunity and cancer. Nat Rev Immunol. 2022 Oct;22(10):614-628.

2. Gra?hoff H et al. Low-Dose IL-2 Therapy in Autoimmune and Rheumatic Diseases. Front Immunol. 2021 Apr 1;12:648408.
   

3. GaggeroSetal. IL-2 is inactivated by the acidic pH environment of tumors enabling engineering of a pH-selective mutein. Sci Immunol. 2022 Dec 9;7(78):eade5686.

4. Vaupel P et al. Revisiting the Warburg effect: historical dogma versus current understanding. J Physiol. 2021 Mar;599(6):1745-1757.

5. Codarri Deak L et al. PD-1-cisIL-2Ragonismyieldsbetter effectors from stem-like CD8+ T cells. Nature. 2022 Oct;610(7930):161-172.