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摘要：研究團(tuán)隊(duì)將蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、脂質(zhì)組學(xué)、翻譯后修飾與基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析結(jié)合起來，對(duì)高級(jí)別膠質(zhì)瘤進(jìn)行了全面分析。
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）及其他高級(jí)別的星形細(xì)胞瘤是最為常見且致命的腦部腫瘤，盡管經(jīng)過了幾十年的基因組分析，其5年生存率仍徘徊在5%以下。
近日，由圣路易斯華盛頓大學(xué)、太平洋西北國家實(shí)驗(yàn)室等機(jī)構(gòu)領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)將蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、脂質(zhì)組學(xué)、翻譯后修飾與基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析結(jié)合起來，對(duì)高級(jí)別膠質(zhì)瘤進(jìn)行了全面分析，以揭示驅(qū)動(dòng)癌癥的多尺度調(diào)控相互作用。
這篇題為“Multi-scale signaling and tumor evolution in high-grade gliomas”的論文于7月8日發(fā)表在《Cancer Cell》雜志上。
圖1 高級(jí)別膠質(zhì)瘤的多尺度信號(hào)傳導(dǎo)與腫瘤演變
研究團(tuán)隊(duì)此次以兩種膠質(zhì)瘤為對(duì)象，研究了腫瘤進(jìn)展和復(fù)發(fā)的分子特征。這兩種膠質(zhì)瘤分別為IDH野生型的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和IDH突變型的4級(jí)星形細(xì)胞瘤。IDH基因編碼異檸檬酸脫氫酶，參與細(xì)胞代謝。
他們采集了200例患者的樣本，并提取了當(dāng)前分子分析可獲得的幾乎所有信息，如DNA測(cè)序、甲基化狀態(tài)、RNA表達(dá)、蛋白質(zhì)組圖譜和代謝狀態(tài)。通過計(jì)算分析，他們探索了膠質(zhì)瘤在不同生物學(xué)背景下的分子特征，比如是否存在特定突變或腫瘤進(jìn)展情況。
這項(xiàng)研究的優(yōu)勢(shì)之一是其中53個(gè)樣本是縱向的，這意味著研究人員可以將同一患者的原發(fā)腫瘤樣本和復(fù)發(fā)后采集的樣本進(jìn)行配對(duì)。這種分析可幫助他們觀察腫瘤在真實(shí)世界中的演化。
結(jié)果表明，腫瘤的演化使得惡性細(xì)胞下調(diào)了細(xì)胞周期和DNA修復(fù)機(jī)制相關(guān)基因的表達(dá)。對(duì)腫瘤微環(huán)境的分析也顯示了復(fù)發(fā)腫瘤的差異，負(fù)責(zé)特化功能的細(xì)胞類型（比如組成血管的細(xì)胞）的貢獻(xiàn)不同。研究還精確描述了與復(fù)發(fā)疾病相關(guān)的遺傳和表觀遺傳事件。
圖2 研究對(duì)象、技術(shù)平臺(tái)和檢測(cè)概述
除此之外，深入分析還有助于全面描述其他過程在腫瘤進(jìn)展和復(fù)發(fā)中的作用，包括反式效應(yīng)（基因作用于遠(yuǎn)端的分子）以及蛋白質(zhì)翻譯后修飾，比如糖基化（破壞正常的蛋白質(zhì)相互作用）和磷酸化（讓蛋白質(zhì)激活或失活）。
有意思的是，許多復(fù)發(fā)腫瘤具有共同的分子特征。這些相似的特征為今后的研究提供了線索，其中一些有望成為預(yù)防膠質(zhì)瘤患者疾病復(fù)發(fā)的臨床靶點(diǎn)。
具體來說，研究人員在膠質(zhì)瘤中發(fā)現(xiàn)了13個(gè)高度改變的驅(qū)動(dòng)基因，并強(qiáng)調(diào)了PTPN11在IDH突變型4級(jí)星形細(xì)胞瘤中的核心作用。他們發(fā)現(xiàn)，60%以上的4級(jí)星形細(xì)胞瘤通過PTPN11突變或PTPN11磷酸化改變，形成了以PTPN11為中心的信號(hào)傳導(dǎo)樞紐，表明PTPN11上不同的磷酸化位點(diǎn)具有不同的調(diào)控作用。
總的來說，這項(xiàng)研究鑒定出攜帶不同驅(qū)動(dòng)基因突變的腫瘤的共同特征，凸顯了促進(jìn)腫瘤的信號(hào)傳導(dǎo)事件的復(fù)雜性。研究人員認(rèn)為，對(duì)共同調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的鑒定有望為治療干預(yù)提供更多靶點(diǎn)，但還有待進(jìn)一步的功能驗(yàn)證研究。
參考資料
[1] Multi-scale signaling and tumor evolution in high-grade gliomas
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