Myc調(diào)控細胞生長和增殖

MYC癌基因作為近年來分子生物學的研究熱點之一，已被證實在許多的人類腫瘤的惡性進展中起重要作用。在一期（3月30日）的《細胞》（Cell）雜志上，來自美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院的Chi V. Dang發(fā)表了一篇題為“MYC on the Path to Cancer”的綜述文章，為我們深入了解MYC的分子功能、相關信號通路及在癌癥發(fā)生發(fā)展中的角色提供了重要的資料。

MYC基因是目前研究的一種核內(nèi)癌基因，MYC基因家族包括3個主要成員C- Myc、N- Myc和L- Myc。其中C- Myczui早被鑒定，是禽類骨髓細胞瘤病毒轉(zhuǎn)化序列的細胞同源物。目前對于L-Myc 的作用仍了解甚少。N-Myc的表達具有組織特異性，可以在小鼠發(fā)育中替代c-Myc。原癌基因MYC是大量生長促進信號傳導通路的交叉匯合點，也是許多配體-膜受體復合物下游的即刻早期應答基因（immediate early response gene）（圖1A）。MYC的表達受到高度的控制，其表達水平受到大量近端啟動子區(qū)域內(nèi)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控模體相關機制的嚴格調(diào)控。

圖1. （A） MYC原癌基因位于受體信號轉(zhuǎn)導通路的下游，這些信號對MYC基因進行正向或負向調(diào)控。MYC生成轉(zhuǎn)率因子Myc，Myc進而與Max形成二聚物結合到靶向DNA序列或E盒（E boxes，帶有5-CANNTG-3序列）上調(diào)控與細胞生長和增殖有關的基因轉(zhuǎn)錄。WNT信號與APC一起負調(diào)控β-catenin，β-catenin核易位可參與反式激活MYC，因此APC缺失會導致組成性的致癌MYC表達。

 （B）當發(fā)生基因擴增、染色體易位或上游調(diào)控因子如APC缺失導致MYC調(diào)控失常時，MYC的表達可引起53 或Arf檢查點激活。p53或 Arf突變失去對MYC的檢查點調(diào)控，可引發(fā)MYC的全部致癌潛能。

早期研究致癌逆轉(zhuǎn)錄病毒引起暴發(fā)性雞腫瘤為發(fā)現(xiàn)MYC鋪平了道路，從而鑒別出了引起髓細胞瘤病的v-myc致癌基因。在宿主基因組中V-myc的同源序列就是 c-myc。盡管尋找類似的人類逆轉(zhuǎn)錄病毒無法概括人類癌癥中的逆轉(zhuǎn)錄致癌基因，但也有研究發(fā)現(xiàn)人類MYC通常在伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma）中因平衡染色體易位而發(fā)生改變，因此是一種真正的人類癌基因。MYC經(jīng)常在多發(fā)性骨髓瘤中發(fā)生易位，也是在各種不同人類癌癥中擴增程度zui高的癌基因之一。有研究表明人類結腸癌中Wnt-APC信號缺陷可促進TCF轉(zhuǎn)錄激活MYC。在T細胞白血病中MYC處于失控Notch信號通路的下游。因此在通往癌癥的道路上zui常見到MYC的改變。

除了在腫瘤形成中的作用，MYC還可以與Sox2、Oct4和 KLF4一起共同將成纖維細胞重編程到多能干細胞狀態(tài)?；谒诩毎L、增殖、腫瘤形成和干細胞中的中心作用，作者Chi V. Dang在文章中表示他帶著以下的這些關鍵問題，例如MYC的蛋白質(zhì)產(chǎn)物Myc的分子功能是什么？MYC如何促成了腫瘤形成？MYC原癌基因與在各種人類癌癥中發(fā)現(xiàn)的失控形式之間的差異？MYC或Myc的靶基因能否成為癌癥治療的靶點？向我們回顧總結了當前對于MYC的了解。

（生物通：何嬙）

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