寡核苷酸藥物（又稱小核酸藥物）是由人工化學合成的核苷酸單鏈或雙鏈組成的一類藥物，通過堿基互補配對作用于mRNA，干擾基因的解旋、復制、轉錄、mRNA 的剪接加工乃至輸出和翻譯等各個環(huán)節(jié)，使編碼異常的基因喪失功能，進而阻止“錯誤”蛋白質(zhì)的表達，發(fā)揮基因水平上調(diào)控疾病基因轉錄翻譯過程的獨特機制（核酸適體通過其三維結構識別靶標蛋白進而調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功能），從而達到治療疾病的目的。[1]

治療性寡核苷酸作用于病理性基因表達的不同階段[1]

截至2024年2月，全球共上市 19 款小核酸藥物，ASO 11 款、siRNA 6 款，Aptamer 2 款，大部分是近五年上市，21年至23年上市 7 款，在已獲批藥品中，罕見病是主要的適應癥類別。

全球已上市小核酸藥物信息

信息來源：FDA, EMA, PMDA

從獲批上市情況看小核酸藥研究迎來了新的發(fā)展熱潮，然而小核酸藥的發(fā)展并不是一帆風順的，此前由于寡核苷酸在血液中不穩(wěn)定、半衰期短、主動靶向差、細胞內(nèi)吞和逃逸內(nèi)涵體能力差等天然缺陷使得小核酸藥經(jīng)歷了兩次泡沫破滅的低谷?；瘜W修飾和遞送技術的出現(xiàn)成為了對于小核酸藥而言的劃時代技術，解決了寡核苷酸的一系列缺陷，小核酸藥終于迎來了蓬勃發(fā)展。

小核酸藥主要通過固相合成法合成，分為四步：脫保護、活化和偶聯(lián)、氧化和加帽。在合成過程中會存在多種不同的雜質(zhì)，常見雜質(zhì)包括缺失或增加序列的寡核苷酸、未完全去保護基團的產(chǎn)物、缺失嘌呤堿基的寡核苷酸以及其他降解產(chǎn)物，其中很多雜質(zhì)與全長產(chǎn)物性質(zhì)相似，給小核酸藥的質(zhì)量分析和控制帶來了挑戰(zhàn)，因此合適的分析方法至關重要。單/雙鏈小核酸原料藥建議檢測項目及推薦分析方法如下圖所示

（譯自Drug Information Journal, 46(5), 611-626; DOI: 10.1177/0092861512445311）。

單鏈小核酸原料藥建議檢測項目及推薦分析方法

雙鏈小核酸原料藥建議檢測項目及推薦分析方法

島津始終關注藥物開發(fā)全過程，為小核酸藥的質(zhì)量控制提供全面解決方案。下文中將簡要列舉小核酸藥關鍵質(zhì)量控制項目的分析方法。

小核酸藥關鍵質(zhì)量控制項目

分子量與序列

分子量測定是貫穿藥物研發(fā)—生產(chǎn)全過程的研究內(nèi)容，可用于驗證和監(jiān)測在不同的階段中是否成功合成目標小核酸藥。序列的準確性與小核酸藥的有效性和安全性緊密相關。

島津質(zhì)譜LCMS-SQ、LCMS-QTOF、MALDI-TOF助力大家從容應對。

雜質(zhì)及純度

小核酸藥在化學合成過程中，很容易產(chǎn)生n-1的雜質(zhì)，該雜質(zhì)通常比目標序列少一個堿基，因此它的化學性質(zhì)與目標化合物是非常相似的，這就容易造成分離困難，特別是對于較長序列的藥物，據(jù)文獻報道，序列越長，雜質(zhì)越難被分離。且小核酸藥大部分為磷酸骨架，負電性強，易發(fā)生非特異性吸附從而進一步導致分析困難。島津生物惰性液相Nexera Inert LC可以針對性解決此問題。

小核酸藥分析液相色譜柱推薦

原輔料及Tm值

遞送系統(tǒng)是小核酸藥物研究的重點項目之一，遞送系統(tǒng)關系到藥物的安全性和有效性，對于不同疾病不同藥物類型可能千變?nèi)f化，島津色譜和質(zhì)譜助力小核酸藥原輔料分析。

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島津小核酸藥物及原輔料分析解決方案

參考文獻：

[1] Takakura K, Kawamura A, Torisu Y, Koido S, Yahagi N, Saruta M. The Clinical Potential of Oligonucleotide Therapeutics against Pancreatic Cancer. Int J Mol Sci. 2019 Jul 6;20(13):3331. doi: 10.3390/ijms20133331.

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