摘　要：人胰島素樣生長因子-1是一種對機體生長和代謝具有廣泛作用的分泌蛋白，與機體的營養(yǎng)調節(jié)密切相關。本文綜述其對機體代謝的作用、作用機制，討論其在腸外營養(yǎng)條件下的輔助治療作用。
關鍵詞：腸外營養(yǎng)；人胰島素樣生長因子-1

The insulin-like growth factor-1 and parenteral nutrition

GU Yan
（Department of Surgery,Zhongshan Hospital of Shanghai Medical University,Shanghai 200032,China）

Abstract：As a kind of secreted protein,the insulin-like growth factor-1（IFG-1） has diverse effects on growth and metabolism,and contributes to the nutritional regulation of the body.We summarize and interpret recent studies on the essential roles and mechanisms of IGF-1,and discuss its effects on increasing the efficacy of parenteral nutrition.▲

0　引言

　　胰島素樣生長因子是一種對機體生長發(fā)育及代謝具有廣泛作用的分泌蛋白，zui初由Salmon及Daughaday于1957年在研究生長激素（growth hormone,GH）對大鼠軟骨生長的作用時發(fā)現(xiàn)。由于它能使放射性標記的硫酸鹽與細胞外基質結合，因此，當時被稱為硫酸鹽化因子。由于隨后發(fā)現(xiàn)該物質介導GH的作用，故又被稱為生長介素；60年代人們發(fā)現(xiàn)該物質還具有胰島素樣作用，但又不為胰島素抗體所中和，因此，于1976年正式用胰島素樣生長因子（IGFs）來命名這種既有促生長作用又有胰島素樣作用的物質。IGFs廣泛存在于各種脊椎動物中，是一種相當保守的蛋白質。目前，已發(fā)現(xiàn)胰島素樣生長因子-1（IGF-1）及胰島素樣生長因子-2（IGF-2）兩種形式的IGFs，其中IGF-1是由70個堿性氨基酸殘基組成的單鏈蛋白，與IGF-2有70%的共同結構，其A和B功能區(qū)與人胰島素的A和B鏈有50%的共同結構，目前對IGFs代謝作用的研究主要集中在IGF-1上^［1］。

1　作用及作用機制

　　肝是IGF-1產(chǎn)生的主要部位。與胰島素不同，進入血循環(huán)中的IGF-1，以與IGF-1結合蛋白（IGFBPs）結合的形式存在。IGFBPs家族至少由六種不同的IGFBP組成，其中IGFBP-3是IGF-1的主要載體，它與另一種稱為酸性不穩(wěn)定亞單位（ALS）蛋白一起與IGF-1結合，在維持血IGF-1水平穩(wěn)定方面起著重要的作用^［2］。這樣的結合，使IGFBP-3能夠調節(jié)游離的、也就是有生物活性的IGF-1的濃度。結合狀態(tài)的IGF-1保持在失活的狀態(tài)，半衰期延長3.5倍。當IGFBP-3過多時，即可抑制IGF-1的活性，低濃度則增進IGF-1的活性^［9］。
　　IGFBPs的作用還表現(xiàn)在它能將IGFs從血中向周圍組織轉運；并通過調節(jié)IGFs與IGF受體（IGF-R）的結合而增加或抑制IGFs的作用。IGF-1作用的發(fā)揮是通過與組織細胞表面的IGF-1受體（IGF-1 R）結合而實現(xiàn)的。對該受體的純化及其cDNA的分析表明，IGF-1 R為一種不同于胰島素受體的特異基因的產(chǎn)物，由2個含706個氨基酸的配體結合α亞單位和2個含627個氨基酸殘基的跨膜β亞單位組成，呈一雜四聚體糖蛋白。IGF-1與IGF-1 R的α亞單位結合，可使β亞單位構型發(fā)生改變，導致酪氨酸激酶活化，進而發(fā)生受體的自主磷酸化，而酪氨酸磷酸化是受體發(fā)生作用的基本條件^［3］。IGF-1的主要作用除在于調節(jié)出生后的生長及介導GH的促生長作用外，還能促進包括骨骼肌及平滑肌在內的各種不同細胞的增殖，使細胞從G₁期進入S期，促進其DNA的合成^［4］。IGF-1對細胞的發(fā)育及分化起促進作用，缺乏IGF-1或IGF-1 R的細胞其發(fā)育將明顯受阻^［5］。IGF-1還有抑制細胞凋亡的作用，動物及離體細胞培養(yǎng)均證實了這一點^{［5，6］}。

2　IGF-1的調節(jié)及對小腸的作用

　　小腸是IGF-1作用的重要器官，IGF-1與小腸粘膜的生長密切相關。有證據(jù)表明，IGF-1主要是通過作用于小腸隱窩上皮細胞的IGF-1 R，從而產(chǎn)生促進細胞DNA合成及粘膜增生的作用^［7］。血循環(huán)中IGF-1可直接調節(jié)小腸的生長，其調節(jié)可以通過一種類似于內分泌激素的方式進行。有人用GH/IGF-1/IGFBP-3軸來表達這種作用機制^［8］。研究發(fā)現(xiàn)腸外營養(yǎng)（PN）時，單用IGF-1或與GH合用均可使血GH下降，說明內源性或外源性IGF-1能抑制GH的產(chǎn)生^［21］，并且血中過高的IGF-1也可通過GH反饋抑制IGF-1的產(chǎn)生。另外小腸局部產(chǎn)生的IGF-1也可以自分泌或旁分泌的方式調節(jié)小腸生長^［9］，但哪一種調節(jié)方式為主尚需進一步闡明。
　　GH與IGF-1的作用密切相關，GH的作用是通過IGF-1的介導來實現(xiàn)的，GH同樣調節(jié)著IGF-1在許多組織中的表達^［9］。饑餓使肝及其他一些非肝組織GH受體mRNA下降，從而導致肝IGF-1 mRNA及小腸粘膜IGF-1 mRNA的下降。而肝是IGF-1的重要合成部位，因而可致血IGF-1水平下降，這種下降與小腸重量的減少成正比。在同樣的血IGF-1影響之下，再進食后空腸IGF-1 mRNA可迅速恢復到正常水平，而回腸則無此現(xiàn)象。饑餓時小腸IGF-1 mRNA的下降還同時伴有局部IGFBP-3 mRNA的減少，進食后IGFBP-3 mRNA并不隨IGF-1 mRNA的升高而恢復，空腸IGFBP-3來源于腸粘膜固有層的間充質細胞。因為IGFBP-3能抑制局部表達的IGF-1對鄰近隱窩或微絨毛上皮細胞的作用，所以局部IGFBP-3保持低水平狀態(tài)在恢復進食后有放大IGF-1對腸的作用^［10］。類似的作用在小腸切除大鼠中同樣可觀察到，其機制尚不清楚。非IGF-1調節(jié)因子可能也起一定的作用^［9］。

3　不同營養(yǎng)狀態(tài)時IGF-1的改變

　　IGF-1是判斷機體營養(yǎng)狀態(tài)的敏感指標，與氮平衡變化密切相關，較其他營養(yǎng)指標更能夠反映機體的營養(yǎng)狀態(tài)^{［11，12］}。正常人饑餓7～10天后，其IGF-1濃度下降70%～75%，并伴肝IGF-1 mRNA的顯著降低^{［8，11］}。但進食后IGF-1可迅速恢復正常，此變化與尿中尿素氮的變化相一致，說明營養(yǎng)狀態(tài)對肝IGF-1基因的表達起著重要的作用，這種影響是在轉錄和翻譯水平之上進行的^{［13，14］}。但饑餓時不同組織IGF-1及IGF-1R mRNA反應并不一致^［15］，大鼠饑餓48 h，其肺和肝總IGF-1 mRNA下降達80%，而在腎、肌肉下降60%，在胃、腦、睪丸下降僅30%～40%。以同位素¹²⁵I-IGF-1進行研究發(fā)現(xiàn)，饑餓時肺、睪丸、胃、腎、心與IGF-1的結合將增加30%～100%不等，而腦無變化。與IGF-1結合增加的組織，其IGF-1 R mRNA則增加1.6～2.5倍；而無變化者，其IGF-1 R mRNA也無變化。由此可見，不同組織IGF-1及IGF-1 R基因表達的調節(jié)是不一致的。饑餓時GH亦略有下降，補充GH并不能逆轉IGF-1下降，這在于饑餓可導致產(chǎn)生GH抵抗現(xiàn)象，因而IGF-1不升高。
　　PN時血IGF-1的變化與營養(yǎng)狀態(tài)及肝功能密切相關。對處于高分解代謝狀態(tài)下的嚴重外傷病人的研究發(fā)現(xiàn)，當不予任何營養(yǎng)支持時，病人血GH、IGF-1及IGFBP-3明顯下降；予TPN 5天后，GH水平恢復正常，而IGF-1不變。若給予外源性GH補充，則IGF-1及IGFBP-3可恢復正常^［12］。Ney^［16］等的研究發(fā)現(xiàn)，接受正常熱量14天的PN大鼠，其肝IGF-1 mRNA及血IGF-1與正?？诜I養(yǎng)大鼠相比均無顯著改變。但給予高熱量PN 8天，出現(xiàn)肝脂肪變、肝功能不全后，雖血IGF-1水平無明顯改變，但其肝IGF-1 mRNA即有顯著下降，血皮質酮、胰島素水平上升，IGFBP-3、5和6均增高，還伴有血GH下降。分析肝IGF-1 mRNA下降的原因，雖然GH的下降及由應激所致的高胰島素、高糖皮質激素可使IGF-1的表達下降，但zui主要原因在于高熱量PN所致的肝脂肪變。而血IGF-1無變化的原因，可能在于肝外組織對IGF-1產(chǎn)生的影響。垂體切除大鼠給予GH時，發(fā)現(xiàn)GH所致的IGF-1增加占血循環(huán)IGF-1的50%，因此，肝外組織對IGF-1的產(chǎn)生也起著重要作用^［16］。

4　IGF-1在腸外營養(yǎng)中的輔助治療作用

　　由于PN并不能*預防組織蛋白的丟失，因而各種輔助性促合成因子被用來克服這種不足。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)GH即具有明顯的節(jié)氮作用。而作為其作用介質的IGF-1，由于作用更直接，因而更引起人們的注意。
　　IGF-1同GH一樣對PN有明顯的輔助作用。Clemmons^［17］的研究發(fā)現(xiàn)，給予IGF-1 12 μg/（kg^．h），其節(jié)氮作用類似給予GH 0.05 mg/（kg^．d）。IGF-1的作用大小與其劑量呈正相關。動物及臨床實驗均證實，PN時同時給予IGF-1可顯著減少氮的丟失，促進氮平衡的改善，與單純TPN的作用有顯著差異^［18］。IGF-1的促合成作用主要在于促進蛋白質合成及抑制蛋白質的分解，對肌細胞的離體培養(yǎng)也證明這一點^［19］。給予應激大鼠PN時發(fā)現(xiàn)，IGF-1使蛋白質分解明顯下降，而且對脂肪有促氧化作用^［20］，這與GH的作用是一致的。IGF-1所致體重增加及氮潴留主要以組織蛋白的增加為主，而非水或脂肪的增加^［18］。與GH選擇性地增加腓腸肌的重量相比，IGF-1在PN時主要增加心、腎、胸腺、脾、小腸的重量。造成這種不同的原因，可能在于各器官受體分布的不一致，也可能是由于局部IGF-1旁分泌或內分泌及IGFBPs有所不同所致^［21］。
　　IGF-1可顯著緩解TPN時的腸萎縮，但并不能*逆轉腸萎縮^{［18，28］}。TPN時給予IGF-1，小腸及結腸的重量均較單純TPN增加30%，并且小腸粘膜重量、粘膜蛋白質、DNA含量及其他形態(tài)學指標明顯改善。其原因在于PN時胃腸道對IGF-1的合成作用特別敏感，Read^［22］等的研究證實了這一點。PN時IGF-1使小腸重量的增加顯著高于結腸，而胃及盲腸不受影響^［18］。GH對改善TPN誘導的腸上皮萎縮作用要弱于IGF-1。其機制可能在于內源性與外源性IGF-1作用的機制不同，外源性IGF-1更容易直接到達小腸。另外局部IGFBP基因表達的不同，可能也起著重要的作用。
　　TPN時，常產(chǎn)生高血糖及胰島素抵抗，GH本身也有產(chǎn)生胰島素抵抗、高血糖及促脂解的作用，而且在嚴重的分解代謝情況下，并不能*逆轉氮丟失，因而使其應用受到了一定的限制^［21］。而IGF-1能降低血糖并使血胰島素水平明顯降低^{［21，23，24］}，因而二者合用在合成和代謝方面具有互補性。有人對合用IGF-1與GH進行的研究發(fā)現(xiàn)，IGF-1或GH單用可使血IGF-1水平產(chǎn)生類似的增加，而合用時則增加更加明顯，而且合用時的節(jié)氮作用也要明顯高于二者單用^{［21，23］}。其機制在于二者合用所致的血高IGF-1水平，可使組織IGF-1濃度升高。IGF-1能夠逆轉GH所致的胰島素抵抗，而胰島素具有抑制蛋白質分解的作用。二者對蛋白質平衡的作用機制有所不同^［24］，GH主要促蛋白質合成，IGF-1主要起抑制蛋白質分解的作用。二者合用還誘導IGFBP-3及ALS的產(chǎn)生，使IGF-1復合物更加穩(wěn)定。穩(wěn)定狀態(tài)的IGF-1可使周圍組織更持久地暴露于IGF-1的作用之下。而IGF-1單用使IGFBP-3及ALS下降，降低IGF-1在血循環(huán)中的穩(wěn)定性。
　　近來又發(fā)現(xiàn)IGF-1還是重要的免疫調節(jié)因子^［25］。臨床研究發(fā)現(xiàn)頭部外傷給予TPN時^［26］，IGF-1可糾正CD4/CD8的下降。動物實驗表明^{［27，28］}，含IGF-1的PN可使敗血癥大鼠門靜脈內毒素濃度明顯降低，使燒傷大鼠肝、脾內毒素量下降，顯著增進腸道的免疫屏障功能，抑制內毒素的移位，并能促進免疫受抑制大鼠胸腺細胞、外周血單核細胞及脾淋巴細胞增生，使其免疫功能顯著改善。
　　目前，生物基因工程技術的發(fā)展已使重組人IGF-1（rhIGF-1）的大量合成成為可能，作為一種更有效的促合成因子，IGF-1在PN領域中將會有更廣闊的應用前景。