原料藥（API）和輔料的粒度分布是藥物制劑開發(fā)與生產(chǎn)中的關鍵物料屬性，顆粒整體尺寸和級配（不同粒徑段含量）的不同會影響材料的可填充性、流動性、混合均勻度、穩(wěn)定性和成型壓力，對于藥物制劑的生產(chǎn)可行性、工藝要求及產(chǎn)品均一性、穩(wěn)定性、溶出特性等質量性能都有著顯著的影響。

大量的研究和實踐證明，粒徑分布被認為是實現(xiàn)藥品目標質量指標(QTPP)的關鍵物質屬性。有效的高質量的藥物制劑各組分顆粒粒徑分布的表征測試是關系到藥物開發(fā)、生產(chǎn)工藝和工藝的擴大和轉移、產(chǎn)品的穩(wěn)定性/靶向性及給藥效率等的關鍵。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)頒布的《Guide to Inspection of Oral Solid Dosage forms: Pre/Post Approval Issues for Development and Validation》中曾指出，顆粒的粒度分布是判斷制粒工藝批間一致性的重要物理參數(shù)，尤其對于臨床批次和商業(yè)生產(chǎn)批次的對比，或是生產(chǎn)工藝變更前后樣品的對比，粒度分布數(shù)據(jù)是證明工藝的穩(wěn)健性和產(chǎn)品質量可比性的重要依據(jù)。   

▲ 某API顯微成像圖

一般來說，較粗的顆粒有助于減少團聚，易于分散并保持穩(wěn)定，但可能導致疏松性差，難以混合均勻分布的問題；同時較粗的API顆粒溶出速率一般相對較慢，可以用來控制藥物的緩釋性能，但不當?shù)牧揭部赡芙档退幬锏纳锢寐省τ谳^細的顆粒，單位質量具有更高的表面積，即比表面積高，一般會提高藥劑的加工混合難度，容易發(fā)生顆粒團聚、崩解不良的問題；經(jīng)由合理的生產(chǎn)工藝，分散良好的API細顆粒有利于提高溶出速率，可以加速藥物起效時間，但也可能由瞬間藥劑濃度劇烈變化引起機體的副作用。

因此，對于藥物和輔料的粒徑分布進行合理的設計、生產(chǎn)加工和表征驗證，能綜合提高藥物吸收、穩(wěn)定性或靶向性的質量，減少副作用和浪費，減少批次間的不一致，有利于疾病治療和國民健康管理水平的不斷提升。

▲ 多個不同配方的仿制藥的溶出曲線示意圖

通過構建不同顆粒原材料的粒徑主體及離群顆粒組分分析的關鍵質控能力，更好地指導藥物的設計、生產(chǎn)、給藥及臨床性能的預期。隨著制藥行業(yè)的發(fā)展和工藝的進步，除了傳統(tǒng)微米成分為主的藥劑外，以脂質體、脂質納米顆粒、微球、膠束等為代表的各納米藥物也在蓬勃發(fā)展，對粒徑表征技術也提出了更高的要求和挑戰(zhàn)。

《中國藥典》通則0982粒度和粒度分布測定法中的第三法，即光散射法中最具代表性的靜態(tài)光散射法（亦稱作激光衍射法）的激光粒度儀是在實際藥品中微米亞微米級顆粒質量控制中最常使用的方法之一。為了應對新的變化，2025版《中國藥典》在該條目下更新增了動態(tài)光散射法，使用該方法的典型儀器即動態(tài)光散射納米粒度儀，一般簡稱納米粒度儀，適用于各種納米藥物和納米組分顆粒材料的粒徑分布表征測試。

▲ 顆粒散射激光形成艾里斑

兩種光散射方法儀器最大的不同是其物理原理對應的顆粒粒徑尺度范圍的不同。激光粒度儀獲取的是空間中不同角度顆粒散射光強度信號，適合亞微米至毫米級寬分布樣品的粒徑分布測試；而納米粒度儀獲取的是在時域上散射光強的相關性，從而應用相應的米氏散射理論和流體運動斯托克斯-愛因斯坦方程反演計算對應顆粒樣本的粒徑分布，適用于納米至幾個微米區(qū)間的顆粒粒徑。

當樣本跨越交集的亞微米區(qū)間的兩側時，通常需要根據(jù)質量評價的需要進行測試方法的選擇，或者進行聯(lián)合測試。具體原理和實現(xiàn)的方法，請參考此文章《從納米粒度儀、激光粒度儀原理看如何選擇粒度測試方法》。

▲ 典型的納米顆粒和制劑

成功的粒徑質量控制相關的測試體系，可以優(yōu)化工藝流程，提高產(chǎn)品質量一致性/穩(wěn)定性/藥效等性能，減少上下游銜接風險等。一般需要遵循方法設計、方法開發(fā)，方法的驗證，方法生命周期的管理等一系列嚴謹?shù)倪^程管控，以達到最終方法適用性和耐用性，并使其符合GMP的有效、可控（例如滿足重現(xiàn)性和耐用性）和先進性的要求?？偟膩碚f，這些方法過程需遵循《中國藥典》0982通則及ICH Q2指導原則，結合QbD理念制定合理的質量標準和限度。

▲ 激光粒度儀粒度微分分布圖及特征粒徑D50，D90示意圖

在激光粒度儀的粒度分析結果中，普遍地選取D10、D50、D90這三個特征粒徑參數(shù)，其分別代表所測樣本中顆粒從小到大的體積累積達到總體積10%，50%，90%分位處的顆粒粒徑數(shù)值，以這些參數(shù)分別作為材料中粒徑較小、中間和較大的顆粒的代表性粒徑數(shù)值。

通過設定D10、D50、D90的許可范圍作為質控依據(jù)，可以使實際生產(chǎn)中的顆粒材料符合相對應的基本質量要求，在工業(yè)生產(chǎn)的來料、過程產(chǎn)品和終產(chǎn)品的質控中發(fā)揮著積極的作用。對于小于10%占比的離群顆?？赡軙绊懰幬镔|量的情形，還需要增加與之相應的區(qū)間含量或更接近粒徑分布兩端的特征粒徑參數(shù)進行質量評價。更多具體細節(jié)，請參考文章《粒徑分布的表述與激光粒度儀的質控指標的設計》及國家標準《GB/T19077-2024 粒度分析 激光衍射法》。

▲ OMEC Topsizer Plus激光粒度儀及可選進樣器

▲ NS-90Z Plus納米粒度儀檢測某樣品的結果

由于動態(tài)光散射技術的精度限制及納米材料應用的特點，一般并不需要在其測試結果上進行如激光粒度儀那樣細致的特征值描述。雖然現(xiàn)代許多納米粒度儀可以將測試結果通過米氏（Mie）散射理論轉換成類似激光粒度儀的體積分布特征粒徑，但最常使用的還是從測試信號直接分析計算得出的反應整體粒徑細度的Z均值（Z-Average）粒徑和多分散指數(shù)（PI或PdI）這兩個參數(shù)。

其中，Z-Average是指定散射光強度加權的顆粒樣本的平均流體動力學直徑。流體動力學直徑（DH）定義為與被測顆?；蚍肿佑邢嗤瑪U散速度的剛性球體直徑。PI（Polydispersity index）多分散指數(shù)，是對數(shù)據(jù)累積分析得出的顆粒尺寸分布寬度的無量綱數(shù)值。一般，PI 值范圍為 0 到 1，值越高表示樣本顆粒群體尺寸上的離散性越大，數(shù)值越小表示粒度越均一。這些參數(shù)均采用動態(tài)光散射技術進行計算得來，具體細節(jié)請參考《GB/T 29022-2021粒度分析 動態(tài)光散射法（DLS）》。

▲ 雙峰粒徑分布圖

對于例如上圖所示意的多組分多粒徑分布的納米制劑樣品，一般Z均值和PI的結果可能會出現(xiàn)重現(xiàn)性較差不能指導產(chǎn)品質量的情況，宜采用獨立的粒徑光強分布峰的相關參數(shù)進行質量評價，如下圖所示，可以分別采用每個分布峰的光強分布均值，光強分布比例和分布寬度相關的指標進行質量評價。

單峰的分布寬度也可以通過以下公式換算為該分布峰對應的分布峰PI值，分布峰寬度/分布峰均值=分布峰離散系數(shù)=(分布峰PI)^1/2

▲ OMEC NS-90Z Plus納米粒度及Zeta電位分析儀

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